導(dǎo)讀 人二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)是開發(fā)治療癌癥和免疫性疾病(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)，牛皮癬和多發(fā)性硬化癥(MS))的療法的可行目標(biāo)。作者設(shè)計(jì)并合
人二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)是開發(fā)治療癌癥和免疫性疾病(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)，牛皮癬和多發(fā)性硬化癥(MS))的療法的可行目標(biāo)。
作者設(shè)計(jì)并合成了一系列基于丙烯酰胺的新型DHODH抑制劑作為潛在的RA治療藥物。2-丙烯酸丙烯酰胺基苯甲酸類似物11被確定為結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(SAR)研究的主要化合物。用萘基部分取代苯基可將抑制活性顯著提高至兩位數(shù)納摩爾范圍。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化表明，優(yōu)選在2位上具有小的疏水基團(tuán)(Me，Cl或Br)的丙烯酰胺。此外，在苯甲酸的5-位添加氟原子增強(qiáng)了效力。優(yōu)化工作產(chǎn)生了有效的化合物42和53-55，IC50值分別為41、44、32和42 nmol / L。
最有效的化合物54還顯示出有利的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)曲線，并以劑量??依賴性方式促進(jìn)體內(nèi)抗關(guān)節(jié)炎作用。
標(biāo)簽： 丙烯酰胺衍生物
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