對(duì)紅細(xì)胞機(jī)制的新見(jiàn)解為治療鐮狀細(xì)胞病提供了線索

圣裘德兒童研究醫(yī)院的血液學(xué)家發(fā)現(xiàn)了有關(guān)造血機(jī)制中的遺傳變異如何使某些人保留產(chǎn)生紅細(xì)胞的能力的關(guān)鍵分子細(xì)節(jié)，這種血紅蛋白通常只在出生前表達(dá)。出生后胎兒血紅蛋白的持續(xù)表達(dá)可以保護(hù)患者免受導(dǎo)致β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病的突變的有害影響。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在幫助基因療法的發(fā)展。這項(xiàng)工作今天在線發(fā)表在Nature Genetics 上。

胎兒有一種不同形式的血紅蛋白，可以更強(qiáng)烈地結(jié)合氧氣，使它們能夠在子宮的低氧環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)。研究人員正在開(kāi)發(fā)一種基因療法，通過(guò)這種療法，患者自己的造血細(xì)胞(稱(chēng)為造血干細(xì)胞或 HSC)被基因重編程，以有利于出生后產(chǎn)生保護(hù)性胎兒珠蛋白，而不是轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓５某扇诵问健?/p>

“50 多年前，研究人員觀察到，患有 β 地中海貧血或鐮狀細(xì)胞病突變的人也繼承了一種基因變異，使他們的胎兒血紅蛋白水平持續(xù)升高，但并沒(méi)有生病，”通訊作者、醫(yī)學(xué)博士 Mitchell Weiss 說(shuō)。 ，博士，圣裘德血液學(xué)系主任。“因此，弄清楚如何使用藥物或基因操作在這些常見(jiàn)的嚴(yán)重疾病中治療性地增強(qiáng)胎兒血紅蛋白一直是一個(gè)圣杯。

“我們目前的研究建立在大量先前研究的基礎(chǔ)上，為這些變異抑制從胎兒到成人血紅蛋白的轉(zhuǎn)變的機(jī)制提供了重要的、治療相關(guān)的見(jiàn)解，”Weiss 補(bǔ)充道。

繪制胎兒血紅蛋白的遺傳機(jī)制

研究人員繪制了控制六種胎兒血紅蛋白持久變異如何抑制胎兒到成人血紅蛋白轉(zhuǎn)換的遺傳機(jī)制。這些變異要么破壞抑制胎兒血紅蛋白的調(diào)節(jié) DNA，要么產(chǎn)生激活它的新調(diào)節(jié)序列。

“基因受激活和抑制之間的平衡控制，”第一作者、圣猶達(dá)血液學(xué)的 Phillip Doerfler 博士說(shuō)。“我們的工作顯示了激活劑和阻遏物之間獨(dú)特的相互作用如何最終控制胎兒血紅蛋白的表達(dá)。”

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