對紅細胞機制的新見解為治療鐮狀細胞病提供了線索

圣裘德兒童研究醫(yī)院的血液學家發(fā)現(xiàn)了有關(guān)造血機制中的遺傳變異如何使某些人保留產(chǎn)生紅細胞的能力的關(guān)鍵分子細節(jié)，這種血紅蛋白通常只在出生前表達。出生后胎兒血紅蛋白的持續(xù)表達可以保護患者免受導致β地中海貧血和鐮狀細胞病的突變的有害影響。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在幫助基因療法的發(fā)展。這項工作今天在線發(fā)表在Nature Genetics 上。

胎兒有一種不同形式的血紅蛋白，可以更強烈地結(jié)合氧氣，使它們能夠在子宮的低氧環(huán)境中茁壯成長。研究人員正在開發(fā)一種基因療法，通過這種療法，患者自己的造血細胞(稱為造血干細胞或 HSC)被基因重編程，以有利于出生后產(chǎn)生保護性胎兒珠蛋白，而不是轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓５某扇诵问健?/p>

“50 多年前，研究人員觀察到，患有 β 地中海貧血或鐮狀細胞病突變的人也繼承了一種基因變異，使他們的胎兒血紅蛋白水平持續(xù)升高，但并沒有生病，”通訊作者、醫(yī)學博士 Mitchell Weiss 說。 ，博士，圣裘德血液學系主任。“因此，弄清楚如何使用藥物或基因操作在這些常見的嚴重疾病中治療性地增強胎兒血紅蛋白一直是一個圣杯。

“我們目前的研究建立在大量先前研究的基礎(chǔ)上，為這些變異抑制從胎兒到成人血紅蛋白的轉(zhuǎn)變的機制提供了重要的、治療相關(guān)的見解，”Weiss 補充道。

繪制胎兒血紅蛋白的遺傳機制

研究人員繪制了控制六種胎兒血紅蛋白持久變異如何抑制胎兒到成人血紅蛋白轉(zhuǎn)換的遺傳機制。這些變異要么破壞抑制胎兒血紅蛋白的調(diào)節(jié) DNA，要么產(chǎn)生激活它的新調(diào)節(jié)序列。

“基因受激活和抑制之間的平衡控制，”第一作者、圣猶達血液學的 Phillip Doerfler 博士說。“我們的工作顯示了激活劑和阻遏物之間獨特的相互作用如何最終控制胎兒血紅蛋白的表達。”

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