信使 RNA (mRNA) 是一種生物分子，可將細胞核中基因編碼的信息傳遞到細胞質(zhì)，供核糖體合成蛋白質(zhì)。可以設(shè)計 mRNA 序列來編碼特定的蛋白質(zhì);最著名的例子是 COVID-19 的 mRNA 疫苗。mRNA 分子很大且化學性質(zhì)不穩(wěn)定，因此必須使用載體將 mRNA 遞送至細胞。用于遞送 mRNA 的最先進技術(shù)之一是脂質(zhì)納米顆粒 (LNP)，它由可電離的脂質(zhì)、膽固醇、輔助脂質(zhì)和聚乙二醇組成。
由北海道大學藥學系助理教授 Yusuke Sato 和 Hideyoshi Harashima 教授以及 Nitto Denko Corporation 的 Kazuki Hashiba 領(lǐng)導的一組研究人員開發(fā)了一種新的支鏈可電離脂質(zhì)，當它包含在 LNP 中時，可以大大增加mRNA傳遞的效率。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《小科學》雜志上。
以前的工作表明，具有分支尾的可電離脂質(zhì)提高了 LNP 傳遞 mRNA 的效率。然而，兩個主要問題阻礙了對分支可電離脂質(zhì)的影響進行系統(tǒng)分析。首先，尾部分支導致化學物質(zhì)的巨大多樣性;其次，市售的支化可電離脂質(zhì)的數(shù)量是有限的。為了克服這些障礙，研究人員生成了一個系統(tǒng)化的分支可電離脂質(zhì)脂質(zhì)庫，并將該庫限制為一個特定的分支脂質(zhì)子集，該子集可以僅用兩個參數(shù)來描述：總碳數(shù)和對稱性。然后，他們測試了該文庫中的 32 種脂質(zhì)對含有 mRNA (LNP-RNA) 的 LNP 穩(wěn)定性的影響。
研究小組發(fā)現(xiàn)，含有高度對稱的支鏈脂質(zhì)的 LNP-RNA 表現(xiàn)出更大的微粘度，而更高的微粘度與 LNP-RNA 在儲存中的穩(wěn)定性增加呈正相關(guān)。LNP-RNA中高度對稱的分支脂質(zhì)也與小鼠肝臟和脾臟中的蛋白質(zhì)表達呈正相關(guān)。他們確定支鏈的長度會影響器官選擇性。
通過分支脂質(zhì) CL4F 8-6 實現(xiàn)了 mRNA 最穩(wěn)定的儲存和最有效的遞送。作者證明，這種特殊的脂質(zhì)可用于為基因編輯設(shè)計的 LNP，只需一劑 LNP，即可在小鼠中實現(xiàn) 77% 的靶基因抑制。
該研究表明，具有高度對稱性的支鏈脂質(zhì)有助于優(yōu)化 LNP 特性，從而實現(xiàn)有效的細胞內(nèi)遞送和穩(wěn)定的配方。未來的工作將集中在開發(fā)擴展的脂質(zhì)庫以了解其他支鏈脂質(zhì)的特性，并可能導致新脂質(zhì)的設(shè)計。
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