癌癥干細胞 (CSC) 是惡性癌癥進展的關(guān)鍵驅(qū)動因素，具有自我更新、高度轉(zhuǎn)移性和治療抗性。隨著癌癥的進展，癌細胞在干細胞樣亞群和分化亞群之間表現(xiàn)出表型可塑性，每個亞群都可以重建親代細胞的組成。然而，這種可塑性的機制和功能仍然很大程度上未知。
在《自然通訊》上發(fā)表的一項研究中，由中國科學(xué)院中國科學(xué)技術(shù)大學(xué) (USTC) 的朱濤教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組揭示了 CSC 調(diào)節(jié)的表型可塑性在轉(zhuǎn)移性定植中的作用。
研究人員設(shè)計了體外共培養(yǎng)系統(tǒng)和體內(nèi)共植入系統(tǒng)?；谶@些系統(tǒng)，他們發(fā)現(xiàn)乳腺癌干細胞(BCSCs) 通過 BSCS 衍生的分泌組抑制自身的能力。通過篩選、生物發(fā)光成像等手段，他們還發(fā)現(xiàn)DKK1在分泌組中起著舉足輕重的作用。DKK1 被確定為自主減少 CSC 種群并隨后促進乳腺癌轉(zhuǎn)移定植的關(guān)鍵分子。
進一步的實驗表明，這種對 BCSCs 的自主抑制可以促使播散性腫瘤細胞(DTCs) 在到達遠處后基本上保持休眠狀態(tài)，從而退出休眠狀態(tài)，然后實現(xiàn)轉(zhuǎn)移性定植。然而，DKK1 的小分子抑制劑可以在許多 BCSC 轉(zhuǎn)移模型中實現(xiàn)幾乎完全的肺轉(zhuǎn)移阻斷。
鐵死亡是一種非凋亡性細胞死亡過程，是由代謝異常和脂質(zhì)過氧化引起的。與原發(fā)性乳腺癌相比，來自肺轉(zhuǎn)移的癌細胞承受著更高的氧化和鐵死亡應(yīng)激。研究人員透露，高侵襲性 CSC 在肺轉(zhuǎn)移灶中的濃度相對較高，其中 CSC 可以分泌抑制 CSC 的 DKK1。由于 CSCs 對鐵死亡高度敏感，CSC 分泌的 DKK1 保護肺轉(zhuǎn)移灶中的細胞免受鐵死亡，從而有助于轉(zhuǎn)移性生長。
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