前列腺癌是美國男性中最常見的癌癥。由于雄激素剝奪療法的早期發(fā)現(xiàn)和治療，許多患者可以長壽。然而，盡管這種療法有好處，但幾乎所有患者最終都會產(chǎn)生耐藥性和復(fù)發(fā)性疾病。在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表的一篇新文章中，莫菲特癌癥中心的研究人員揭示了前列腺癌細(xì)胞通過對雄激素受體蛋白進(jìn)行分子修飾而產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制，并確定了一種可以克服這種耐藥性的潛在治療方法。
幾十年來，雄激素剝奪療法一直是前列腺癌治療的中流砥柱。這種療法的目標(biāo)是通過針對雄激素受體信號傳導(dǎo)的手術(shù)或醫(yī)學(xué)方法來降低稱為雄激素的激素水平，這些激素刺激前列腺癌細(xì)胞生長。雄激素剝奪療法極大地提高了生存率，但幾乎總是導(dǎo)致稱為去勢抵抗性前列腺癌的復(fù)發(fā)性疾病?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)耐藥性主要是由于雄激素受體信號通過不同的機(jī)制重新激活，他們開發(fā)了新的藥物，如恩雜魯胺和阿比特龍，以克服這種耐藥性。不幸的是，患者最終也會在相對較短的時間內(nèi)對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。
Moffitt 研究小組與圣路易斯華盛頓大學(xué)的科學(xué)家合作，希望確定前列腺癌患者對恩雜魯胺和阿比特龍的替代耐藥機(jī)制。他們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注雄激素受體的分子修飾及其與其他蛋白質(zhì)和 DNA 的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)雄激素受體在兩個不同的位點(diǎn)發(fā)生化學(xué)修飾。首先，一個磷酸基團(tuán)被稱為 ACK1 的蛋白質(zhì)添加到雄激素受體蛋白上。這種化學(xué)修飾允許進(jìn)行第二次修飾，在此期間添加乙?；瘜W(xué)基團(tuán)。這種修飾發(fā)生在雄激素受體的一個位置上，即使在恩雜魯胺存在的情況下，它也能變得活躍。
研究人員證實(shí)了這些分子修飾在小鼠實(shí)驗(yàn)中的重要性。他們證明，在小鼠中使用 Moffitt 設(shè)計(jì)的名為 (R)-9b 的 ACK1 抑??制劑(靶向 ACK1)治療對恩雜魯胺/阿比特龍耐藥的前列腺腫瘤可抑制腫瘤生長，并降低 ACK1、雄激素受體和其他關(guān)鍵基因的表達(dá)水平。雄激素受體。重要的是，研究人員還表明，前列腺癌患者的組織樣本中 ACK1 和修飾的雄激素受體的表達(dá)水平高于正常前列腺組織，并且它們的表達(dá)在整個癌癥進(jìn)展過程中增加。
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