筑波——非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 是指與酗酒或其他肝臟疾病無(wú)關(guān)的肝臟脂肪堆積。它通常與肥胖和糖尿病有關(guān)，被認(rèn)為是代謝綜合征的一種表現(xiàn)。隨著炎癥的發(fā)生，它會(huì)發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，盡管目前尚不清楚這是如何發(fā)生的。NASH 可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如肝功能衰竭、肝硬化和肝癌。現(xiàn)在，筑波大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，酪氨酸酶基因發(fā)生點(diǎn)突變的白化小鼠比攜帶非突變基因的小鼠更容易感染 NASH。
眾所周知，NAFLD 的患病率和嚴(yán)重程度因不同的人類種族而異，其中西班牙裔人群的患病率最高。酪氨酸酶基因編碼一種參與黑色素生成的酶，影響膚色。該團(tuán)隊(duì)在初步計(jì)算分析中觀察到，酪氨酸酶基因的不同點(diǎn)突變?cè)诓煌N族之間的頻率也不同，在西班牙裔人群中觀察到的兩種主要變異頻率很高。因此，研究人員假設(shè)酪氨酸酶基因變異可能會(huì)影響 NAFLD 和 NASH 的易感性和嚴(yán)重程度。
該團(tuán)隊(duì)研究了一種稱為“C57BL/6”或 B6 的特定小鼠品系，以檢驗(yàn)這一假設(shè)。白化 B6 小鼠的基因酪氨酸酶有一個(gè)單一的變化，稱為點(diǎn)突變。這會(huì)影響酪氨酸酶的功能，使白化小鼠不能正常產(chǎn)生黑色素，失去色素沉著，變成白色而不是黑色。
膳食膽固醇有助于肝臟炎癥的發(fā)展，因此該團(tuán)隊(duì)用高膽固醇飲食喂養(yǎng)白化病小鼠和黑色 B6 小鼠 10 周。他們發(fā)現(xiàn)黑色 B6 小鼠在整個(gè)飲食過(guò)程中沒(méi)有表現(xiàn)出任何癥狀，而大約 50% 的白化 B6 小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的表型，一天后出現(xiàn)肝損傷，2 周后進(jìn)展為 NASH。
研究小組進(jìn)一步表明，白化 B6 小鼠在小腸中表現(xiàn)出高表達(dá)的酪氨酸酶。“這可能通過(guò)影響小腸中膽固醇的攝取來(lái)影響小鼠對(duì) NASH 的易感性，”資深作者助理教授 Michito Hamada 說(shuō)，“指出了這種易感性增加的潛在機(jī)制。”
“由于酪氨酸酶基因的點(diǎn)突變是 B6 白化小鼠和 B6 黑小鼠之間唯一的遺傳差異，”濱田助理教授解釋說(shuō)，“我們的工作將有助于確定 NASH 發(fā)展的遺傳易感因素，并擴(kuò)大對(duì)NASH 的病理生理學(xué)。”
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