基因突變導致人類犬類共濟失調(diào)

小腦性共濟失調(diào)是一種小腦疾病，導致肌肉運動不能協(xié)調(diào)。6月16日發(fā)表在《細胞報告》上的一項研究現(xiàn)在描述了一種新的基因突變，這是人類和小鼠共濟失調(diào)的另一個原因。CAPN1基因突變會影響鈣蛋白酶-1的功能，導致大腦發(fā)育異常。同樣的基因突變也與帕森羅素梗犬的共濟失調(diào)有關。

西方健康科學大學的神經(jīng)生物學家Michel Baudry說：“有許多與運動功能相關的基因在突變時可能與共濟失調(diào)有關?！薄拔覀儾粌H確定了另一個，還提高了我們對鈣蛋白酶的了解，這一點很重要，因為幾家公司一直在討論使用鈣蛋白酶抑制劑治療神經(jīng)退行性疾病。”

鈣蛋白酶是大腦中與學習、記憶和神經(jīng)有關的酶，但它有兩種主要形式——鈣蛋白酶-1和鈣蛋白酶-2。“沒有人能在弄清楚每種形式的鈣蛋白酶在做什么方面取得很大進展，因為大多數(shù)藥理學研究中使用的分子同時抑制這兩種類型的鈣蛋白酶，”Baudry說。但是大約八年前，包德里的團隊獲得了一系列基因工程小鼠，只是缺乏鈣蛋白酶-1來檢測差異。

Baudry的老鼠研究引起了倫敦大學學院神經(jīng)科學家Henry Houlden的注意，他正在領導一個研究共濟失調(diào)的團隊?！按蠹s兩年前，我們確定了兩個患有共濟失調(diào)和痙攣的CAPN1突變家族，”Houlden解釋道。一旦研究人員確定這種突變影響了鈣蛋白酶-1的功能，他們將研究Baudry對鈣蛋白酶-1敲除小鼠的研究。“我們開始一起研究這個基因的功能，”霍爾登說。目前的研究包括四個具有CAPN1突變和共濟失調(diào)癥狀的家族。

Baudry的團隊開始通過跟蹤被放在旋轉(zhuǎn)桿上的平衡來測試被擊倒的老鼠是否患有共濟失調(diào)。鮑德里亞說：“我們以前從未見過老鼠的小腦。"但果不其然，我們發(fā)現(xiàn)他們患有輕度小腦性共濟失調(diào)."

研究人員證明，出生后第一周，與正常小鼠相比，鈣蛋白酶-1缺陷小鼠小腦的神經(jīng)元死亡率高得多，許多突觸未能成熟。

“鈣蛋白酶-1具有神經(jīng)保護作用，”鮑德利解釋說?！爱敶竽X成熟時，額外的神經(jīng)元應該被修剪——但鈣蛋白酶-1將防止這一過程失控?！毖芯啃〗M進一步證實，鈣蛋白酶-1通過降解一種叫做PHLPP1的酶而正常工作，這種酶參與了程序性細胞死亡。出生后第一周注射另一種參與這一途徑的化合物可使患有CAPN1突變的新生小鼠正常發(fā)育。

藥理學上，臨床嘗試使用鈣蛋白酶抑制劑可能不起作用，因為它們不能區(qū)分鈣蛋白酶-1和鈣蛋白酶-2。Baudry說，“如果你想嘗試解決神經(jīng)退行性變，你必須使用鈣蛋白酶-2抑制劑?！痹谝患颐麨镹eurAegis的新公司的保護下，Baudry目前正與一個團隊合作，開發(fā)鈣蛋白酶-2抑制劑作為神經(jīng)保護藥物。

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