由于外部因素(如暴露在陽光下)或內(nèi)部因素(如活性氧)，我們的細胞中已經(jīng)發(fā)生了脫氧核糖核酸損傷。為了檢測和修復DNA損傷，細胞進化出了DNA損傷反應。這種反應的激活支持基因組的完整性，這對預防許多人類疾病的發(fā)作至關(guān)重要，包括血液病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥。
DNA損傷導致細胞基因表達程序短暫但深刻的變化。之前的工作已經(jīng)確定，細胞需要通過RNA聚合酶II關(guān)閉基因轉(zhuǎn)錄，以促進DNA修復，限制異常轉(zhuǎn)錄物的產(chǎn)生。
在2月26日在線發(fā)表在《分子細胞》雜志上的一項研究中，赫爾辛基大學的研究人員現(xiàn)在給這個故事增添了新的皺紋。巴布里實驗室領(lǐng)導的合作努力發(fā)現(xiàn)，激活基因轉(zhuǎn)錄對細胞對抗基因毒性攻擊同樣重要。
多細胞生物中典型基因的轉(zhuǎn)錄由許多階段組成。聚合酶開始轉(zhuǎn)錄后不久，由于負轉(zhuǎn)錄延伸因子而停止。正轉(zhuǎn)錄延伸因子b(P-TEFb)是一種異二聚體CDK9/CycT激酶，它的釋放暫停已經(jīng)成為一個關(guān)鍵的限速步驟，可以轉(zhuǎn)錄到基因的末端。隨著另一層調(diào)控的加入，P-TEFb的主要部分存在于7SK snRNP復合物中，其中CDK9的激酶活性被抑制，從而排除了未經(jīng)抑制的基因激活。
通過生物化學和全基因組技術(shù)的結(jié)合，研究人員發(fā)現(xiàn)遺傳毒性應激通過RBM7激活了P-TEFb，RBM 7是一種以前與促進RNA降解相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白。激活p38MAPK信號轉(zhuǎn)導通路后，磷酸化RBM7與7SK snRNP相互作用，觸發(fā)P-TEFb的釋放。
隨后，活性激酶重新定位于染色質(zhì)，引發(fā)數(shù)千個短編碼和非編碼轉(zhuǎn)錄單位的誘導。重要的是，作者表明轉(zhuǎn)錄對應激細胞的存活至關(guān)重要。當它們干擾RBM7-P-TEFb軸時，細胞變得對DNA損傷誘導劑過敏，導致其死亡。
“隨著結(jié)果的出現(xiàn)，更大的圖景開始出現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)了CDK9是如何以及為什么被基因毒性應激激活的，”實驗室的博士生、該研究的第一作者Andrii Bugai說。
“歸根結(jié)底，沒有其他選擇：細胞要么誘導基因轉(zhuǎn)錄，要么死亡。”
“在危機時刻，手套已經(jīng)合上了。細胞可以抑制一種主要的轉(zhuǎn)錄激酶，從而消除了促進存活和DNA損傷反應的關(guān)鍵基因有效聚合酶延伸的主要障礙，”Matja說。Barbori，SigridJuslius高級研究員，負責這項工作的高級作者。
“回想起來，故事的某些部分已經(jīng)存在，但通過新的實驗方法，我們能夠破譯關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄途徑和連接點?！?
新興的工作表明，癌細胞的繁榮可能依賴于基因表達調(diào)節(jié)因子的成癮，包括轉(zhuǎn)錄激酶如CDK9。已經(jīng)開發(fā)出高度特異性的CDK9抑制劑，一些已經(jīng)進入臨床試驗。鑒于新的研究將CDK9確定為細胞DNA損傷反應的核心，作者對新的抗癌干預措施的前景持樂觀態(tài)度。
“因為化療藥物可以激活DNA損傷反應，當與CDK9的特異性藥理抑制劑聯(lián)合使用時，藥物誘導的癌細胞殺傷可能會大大增強。這種組合方法或其衍生物可能是我們抗癌斗爭的一個重要方向，”巴爾沃里奇說。
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