克利夫蘭——克利夫蘭診所的新研究發(fā)現(xiàn)，最初設計用于幫助治療阿爾茨海默病的藥物可能有望治療膠質母細胞瘤，這是最常見和致命的原發(fā)性腦腫瘤類型。研究結果發(fā)表在《自然癌癥》上。
一類稱為 BACE1 抑制劑的藥物曾經(jīng)是治療阿爾茨海默病最受期待的候選藥物之一。它們通過抑制稱為 BACE1 的蛋白質起作用，該蛋白質負責在大腦中產(chǎn)生 β-淀粉樣斑塊，這是阿爾茨海默病的主要標志之一。然而，在臨床試驗中證明療效不佳后，神經(jīng)科學領域已不再使用 BACE1 抑制劑。
有趣的是，BACE1 也在腫瘤微環(huán)境或實體瘤的非癌細胞成分中發(fā)現(xiàn)的一類免疫細胞(稱為腫瘤相關巨噬細胞 (TAM))上表達。膠質母細胞瘤中腫瘤相關的巨噬細胞特別豐富，這促使由Shideng Bao 博士領導的研究小組想知道 BACE1 抑制劑是否可能有效治療或預防高度侵襲性的腦癌。
“有兩種主要類型的 TAM，”癌癥干細胞研究中心負責人鮑博士解釋說。“大多數(shù) TAM 是促進腫瘤并導致治療抵抗的，但也有一些是抑制腫瘤的。如果我們能夠開發(fā)出一種治療方法來操縱這種平衡——調整規(guī)模，以便有更多的腫瘤抑制 TAM——也許我們可以更好地治療膠質母細胞瘤。”
在這項研究中，研究人員篩選了多種化合物，以確定最有希望對抗促癌巨噬細胞 (pTAM) 的候選物，揭示了一種名為 MK-8931 (verubecestat) 的 BACE1 抑制劑。他們發(fā)現(xiàn)，治療人源性巨噬細胞的臨床前模型具有 verubecestat 的膠質母細胞瘤將 pTAM 重編程為腫瘤抑制巨噬細胞 (sTAM)。因此，更豐富的 sTAM 有助于破壞腫瘤細胞，包括神經(jīng)膠質瘤干細胞，這是一種特別具有攻擊性的癌細胞，可以自我更新和重新填充腫瘤。
“我們發(fā)現(xiàn)這些變化顯著減少了腫瘤的生長。當 verubecestat 與低劑量輻射聯(lián)合使用時，益處甚至更加明顯，因為這會增強 TAM 對腫瘤的浸潤。”鮑醫(yī)生說。
還需要更多的研究，但鮑博士的研究表明，verubecestat 將 pTAMs 轉化為 sTAMs 的能力可能與三種分子的活性有關，包括 IL-6(白細胞介素 6)及其受體 sIL-6R，以及 STAT3(信號轉導和轉錄激活劑 3)。這些分子與 BACE1(在 pTAMs 上表達量比 sTAMs 更豐富)一起形成信號級聯(lián)反應，最終有助于維持 pTAMs 的促癌特性。與 verubecestat 一樣，抑制 BACE1 會中斷該信號通路。
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