發(fā)表在《循環(huán)研究》(Circulation Research) 上的一項(xiàng)新研究提供了關(guān)于 NOTCH1 基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致心肌細(xì)胞異常分化和增殖并導(dǎo)致心室發(fā)育不全和人類先天性心臟缺陷中發(fā)現(xiàn)的其他結(jié)構(gòu)異常的新見(jiàn)解。
2005 年，兒科心臟病專家兼全國(guó)兒童醫(yī)院心血管研究中心主任 Vidu Garg 醫(yī)學(xué)博士是《自然》雜志上一篇文章的主要作者，該文章首次描述了 NOTCH1 突變與先天性心臟病之間的聯(lián)系。自那篇文章發(fā)表以來(lái)，NOTCH1 的突變與多種類型的先天性心臟缺陷有關(guān)，包括左心室發(fā)育不全的左心發(fā)育不全綜合征。
盡管 NOTCH 信號(hào)對(duì)哺乳動(dòng)物的心臟發(fā)育至關(guān)重要，但尚不清楚 NOTCH1 基因如何在發(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)人類心臟細(xì)胞的分化和增殖。此外，Garg 博士說(shuō)，導(dǎo)致心室發(fā)育不全 的分子機(jī)制尚不清楚。
“在最近的這項(xiàng)研究中，我們使用人類細(xì)胞研究了 NOTCH1 的缺失實(shí)際上是如何導(dǎo)致心臟異常發(fā)育的，”全國(guó)兒童醫(yī)院心血管研究中心的首席研究員 Mingtao Zhao 博士說(shuō)。
Zhao 博士及其同事使用 CRISPR/Cas9 基因編輯來(lái)刪除人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 中的 NOTCH1，然后將這些細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞。研究小組通過(guò)單細(xì)胞 RNA 測(cè)序分析了處于關(guān)鍵發(fā)育階段的分化細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄動(dòng)力學(xué)。
他們發(fā)現(xiàn) NOTCH1 中斷會(huì)阻止人心室樣心肌細(xì)胞分化，但會(huì)促進(jìn)心房樣心肌細(xì)胞的產(chǎn)生。此外，NOTCH1 缺陷導(dǎo)致早期心肌細(xì)胞增殖缺陷，可能是通過(guò)下調(diào)參與細(xì)胞周期進(jìn)程和有絲分裂的通路。
單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，NOTCH1 破壞促進(jìn)了一些心臟祖細(xì)胞類型從心臟中胚層(即心外膜和第二心野祖細(xì)胞)的分化，但抑制了另一種細(xì)胞類型(即第一心野祖細(xì)胞)的分化。
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