去除由人類HMCES蛋白產(chǎn)生的強(qiáng)復(fù)制阻斷損傷的機(jī)制

日本名古屋大學(xué)和大阪大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了DNA脫嘌呤/脫嘧啶(AP)位點(diǎn)的新修復(fù)途徑。修復(fù)AP位點(diǎn)的堿基切除修復(fù)是細(xì)胞存活的重要機(jī)制。它的功能障礙導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定障礙，包括各種腦神經(jīng)疾病。發(fā)表在《核酸研究》上的這項(xiàng)研究的結(jié)果應(yīng)該會(huì)導(dǎo)致人們更好地了解修復(fù)AP位點(diǎn)的分子機(jī)制，這些位點(diǎn)是無(wú)法解釋和頑固的基因組不穩(wěn)定疾病的原因。

最近，發(fā)現(xiàn)HMCES蛋白通過(guò)與AP位點(diǎn)形成DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)來(lái)防止DNA切割，并且DNA-HMCES交聯(lián)保護(hù)細(xì)胞免受AP位點(diǎn)的毒性。然而，修復(fù)二次DNA損傷時(shí)DNA-HMCES交聯(lián)的機(jī)制尚未揭示。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了DNA-HMCES交聯(lián)損傷的修復(fù)機(jī)制。

這項(xiàng)研究很重要，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)代謝物引起的內(nèi)源性DNA損傷會(huì)導(dǎo)致衰老和癌變。最常產(chǎn)生的內(nèi)源性DNA損傷之一是AP位點(diǎn)。盡管雙鏈DNA中的AP位點(diǎn)是通過(guò)堿基切除修復(fù)來(lái)修復(fù)的，但人體組織中每個(gè)單個(gè)細(xì)胞的AP位點(diǎn)累積量在50,000到200,000之間。

AP位點(diǎn)是一個(gè)遺傳信息丟失的位點(diǎn)，并且容易通過(guò)化學(xué)不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)發(fā)生DNA鏈斷裂。在DNA復(fù)制過(guò)程中，模板DNA單鏈上暴露的AP位點(diǎn)由于遺傳信息的丟失而阻礙了DNA聚合酶的進(jìn)程。它還會(huì)因AP位點(diǎn)斷裂而導(dǎo)致嚴(yán)重的DNA雙鏈斷裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

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