稱為 microRNA (miRNA) 的短 RNA 分子在基因表達的調(diào)控中起著至關重要的作用。miRNA 表達和功能的異常與病理過程有關，例如動脈粥樣硬化等慢性疾病的發(fā)展。miRNA 的調(diào)節(jié)功能通常發(fā)生在細胞質(zhì)中，在那里它們與目標 RNA 轉錄本相互作用，以抑制它們翻譯成蛋白質(zhì)或促進它們的衰變。然而，LMU 醫(yī)學中心心血管預防研究所 (IPEK) 的 Christian Weber 教授小組現(xiàn)在描述了一種非常不同的作用模式。通過研究一種名為 miR-126-5p 的 miRNA，Weber 的團隊證明這種分子可以意外地轉移到細胞核中，并且通過簡單地與其相互作用，抑制一種酶的活性，命名為 caspase-3，它負責通過程序性細胞死亡來殺死細胞。通過這種方式，該分子可以保護血管完整性并減少動脈粥樣硬化病變的范圍。
動脈粥樣硬化通常被稱為“動脈硬化”，是心腦血管疾病發(fā)展的基礎，而心腦血管疾病是全世界主要的死亡原因。這種情況幾乎完全發(fā)生在動脈樹的分叉處，血流的湍流促進了血管內(nèi)皮細胞的損傷，有利于炎癥細胞的募集和動脈粥樣硬化斑塊的最終發(fā)展。內(nèi)皮細胞表達特別高濃度的 miR-126-5p 以保護它們免受損傷。這項新研究旨在揭示分子機制調(diào)解這個功能。結果表明，保護作用是由血液在其表面上的層流對內(nèi)皮細胞施加的高剪切應力引發(fā)的。
“高剪切應力在內(nèi)皮細胞中觸發(fā)多步驟過程，導致 miR-126-5p 和 RNA 結合蛋白之間形成分子復合物。然后該復合物被轉運到細胞核中，”Donato說Santovito，Weber 小組的博士后和新論文的主要作者。一旦進入細胞核，miR-126-5p 就會從復合物中釋放出來，并與一種叫做 caspase-3 的酶結合，從而抑制其活性。Caspase-3 本身是程序性細胞死亡(細胞凋亡)的重要介質(zhì)。已知會增加動脈粥樣硬化風險的多種因素(例如血流湍流、高膽固醇或葡萄糖水平)會促進內(nèi)皮細胞凋亡。因此，通過抑制酶 caspase-3，核 miR-126-5p 保護誘導細胞死亡的內(nèi)皮細胞。在這樣做的過程中，它還降低了內(nèi)皮細胞在高剪切應力部位受損的敏感性，這些部位通常確實受到保護，不會發(fā)生動脈粥樣硬化。通過維持內(nèi)皮表面的完整性，miRNA 還對脈管系統(tǒng)的整體功能做出重要貢獻。
“miR-126-5p 的這種迄今為止未知的功能代表了一種新的生物調(diào)節(jié)原理，可以補充先前描述良好的機制，”Weber 補充道。在 Transregio-SFB TR267 的框架內(nèi)，與國際合作者的跨學科網(wǎng)絡一起，該團隊計劃研究其他 miRNA 是否也可以以類似的方式發(fā)揮作用。此外，進一步了解調(diào)節(jié)該信號通路作用的機制可能會為血管疾病的治療開辟新的選擇。
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