大多數(shù)患有常染色體顯性遺傳多囊腎病 (ADPKD) 的家族在 PKD1 中都有一個(gè)基因突變，該突變會(huì)影響蛋白質(zhì) polycystin-1 (PC1)。
在 2022 年 10 月 21 日星期五在線發(fā)表在《美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志》上的一篇新文章中，由醫(yī)學(xué)博士 Stefan Somlo 和工商管理碩士 Sorin Fedeles 領(lǐng)導(dǎo)的耶魯大學(xué)團(tuán)隊(duì)證明了轉(zhuǎn)錄因子的激活體內(nèi) XBP1 可以改善 PC1 突變形式的殘余功能，從而降低 ADPKD 的嚴(yán)重程度。
基因突變會(huì)導(dǎo)致一系列 PC1 功能——從完全喪失功能到降低水平。耶魯團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注于人類(lèi)致病性錯(cuò)義 PC1 突變，該突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)水平降低、切割和正常運(yùn)輸。他們?cè)谂R床前模型中引入了這種突變，從而導(dǎo)致了早發(fā)性囊性疾病。當(dāng)同一模型開(kāi)啟轉(zhuǎn)錄因子 XBP1 時(shí)，PC1 的水平、切割和纖毛運(yùn)輸均得到改善;導(dǎo)致囊腫生長(zhǎng)減慢和腎功能增強(qiáng)。重要的是，當(dāng) PC1 完全不存在時(shí)，XBP1 對(duì)囊性疾病沒(méi)有影響。
“這很有趣，因?yàn)槟悴恍枰獙?duì)多囊蛋白-1的體內(nèi)功能水平產(chǎn)生巨大影響，就能看到對(duì)疾病嚴(yán)重程度的顯著影響，”耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授(腎臟病學(xué))費(fèi)德勒斯說(shuō)。 YSM) 和該論文的共同高級(jí)作者。
該研究首次表明，通過(guò) XBP1 促進(jìn)體內(nèi) ER 蛋白穩(wěn)態(tài)可以減輕 PKD 因影響 PC1的突變而產(chǎn)生的影響。此外，作為這項(xiàng)工作的一部分生成的 PC1 錯(cuò)義模型可能是研究人員檢查其他療法對(duì)疾病進(jìn)展影響的寶貴工具。
“我們的研究結(jié)果支持這樣一種觀點(diǎn)，即針對(duì) ADPKD 的個(gè)性化、突變特異性方法在某些情況下可能是一種可行的治療途徑，”Fedeles 說(shuō)。
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