科學家們在傳播致命乳腺癌的細胞中發(fā)現(xiàn)了新的分子生物標志物

約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的科學家們研究了一種致命的三陰性乳腺癌，他們說他們已經(jīng)確定了附著在初始腫瘤上的癌細胞和那些冒險形成遠處腫瘤的癌細胞之間的關鍵分子差異。

該研究使用小鼠模型和人體組織，可以為開發(fā)針對此類分子變異的新療法鋪平道路。

有關調(diào)查結果的報告于8月3日發(fā)表在科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上。

“我們長期以來一直需要新的三陰性乳腺癌治療靶點和選擇，”約翰霍普金斯大學醫(yī)學院基礎科學研究和細胞生物學系主任AndrewEwald博士說。約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移項目的聯(lián)合負責人。“這些癌癥通常在診斷后三年內(nèi)復發(fā)，而用于其他乳腺癌的治療通常不適用于三陰性。”

在美國每年診斷出的280,000例乳腺癌中，估計有10%–20%為三陰性，非洲裔美國女性的發(fā)病率更高，她們患這種疾病的可能性是其他人的兩倍。

這類癌癥的致命特性是其細胞表面缺乏與雌激素和孕酮激素以及一種稱為Her2-neu的癌癥生長促進蛋白相關的分子標記。目前許多乳腺癌療法都是通過靶向這些標志來發(fā)揮作用的，這使得它們對那些患有三陰性腫瘤的人幾乎沒有用處。

在目前的研究中，研究小組研究了三種不同類型的細胞：小鼠模型、植入小鼠的人類癌癥和從約翰霍普金斯醫(yī)院接受治療的八名患者身上采集的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性組織樣本。

研究人員結合使用機器學習、細胞成像和生化分析來識別初始和轉(zhuǎn)移性腫瘤的基因表達模式的差異。

“我們研究的壞消息是來自轉(zhuǎn)移部位的細胞針對遷移和抵抗治療進行了超級優(yōu)化，”Ewald說。“好消息是，我們發(fā)現(xiàn)了幾種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)，這些細胞需要這些蛋白質(zhì)來應對在轉(zhuǎn)移部位遷移和繁衍的挑戰(zhàn)，我們或許能夠設計出針對這些轉(zhuǎn)錄因子的新療法。”

更具體地說，Ewald和約翰霍普金斯大學博士后研究員EloïseGrasset博士和研究小組的其他人發(fā)現(xiàn)，在小鼠細胞中發(fā)現(xiàn)了一些獨特的特性，這些細胞被設計為具有小鼠版本的三陰性乳腺癌，以及植入了腫瘤的小鼠來自三陰性乳腺癌患者。

科學家們發(fā)現(xiàn)，當三陰性乳腺癌細胞在前往身體其他部位的途中侵入其他組織時，它們會獲得兩種細胞特性：更好的運動和生存。

為此，乳腺癌細胞獲得了一種稱為波形蛋白的細胞骨架蛋白，它增強了所謂的間充質(zhì)細胞的遷移能力，間充質(zhì)細胞是一種通常存在于骨骼和骨髓中的細胞類型，可以四處移動并制造新細胞。

三陰性乳腺癌細胞還通過產(chǎn)生一種稱為E-鈣粘蛋白的蛋白質(zhì)來獲得生存優(yōu)勢，這種蛋白質(zhì)通常存在于排列在導管和器官覆蓋物上并經(jīng)常自我更新的上皮細胞中。

當三陰性乳腺癌細胞獲得這種生存和遷移特性時，科學家將它們的細胞狀態(tài)歸類為所謂的混合上皮間充質(zhì)(EMT)細胞。

為了更仔細地研究參與混合EMT狀態(tài)的分子，科學家們尋求ElanaFertig博士的幫助，她是約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心的定量科學部門主任和副主任兼融合研究所的聯(lián)合主任，跟蹤細胞分析中單個細胞的分子模式，模擬從原發(fā)性腫瘤侵入并在轉(zhuǎn)移部位形成集落。

Fertig的計算團隊使用機器學習技術在每個細胞的RNA表達中尋找模式，RNA是參與蛋白質(zhì)生產(chǎn)的DNA的表親。科學家們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)轉(zhuǎn)移性細胞會轉(zhuǎn)變?yōu)楦咭苿有浴⒏么婊畹幕旌螮MT狀態(tài)。Ewald的團隊隨后在來自8名三陰性腫瘤患者的樣本中驗證了這些狀態(tài)，檢查了同一患者的原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移部位的組織。

在分子水平上，轉(zhuǎn)移最多的細胞產(chǎn)生了五種稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)(Grhl2、Foxc2、Zeb1、Zeb2和Ovol1)，它們促進了參與癌細胞侵襲或集落形成的蛋白質(zhì)的制造。

“轉(zhuǎn)移性腫瘤和原發(fā)性腫瘤之間的分子差異可能是轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞對當前治療如此耐藥的原因，”Ewald說。

他的團隊正在研究阻止轉(zhuǎn)錄因子基因或其產(chǎn)生的蛋白質(zhì)以阻止轉(zhuǎn)移性癌癥生長的方法，以及是否在其他癌癥中發(fā)生相同的分子和細胞變化，例如結腸、腎上腺、胃和小腸。

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