由斯坦福大學(xué)路德維希中心的克里斯托弗·加西亞領(lǐng)導(dǎo)的研究人員已經(jīng)解決了長(zhǎng)期尋找的一種大型信號(hào)蛋白的結(jié)構(gòu)，該蛋白參與對(duì)感染、炎癥、免疫細(xì)胞的產(chǎn)生以及突變失調(diào)的反應(yīng)——已知血癌的出現(xiàn)作為骨髓增生性腫瘤。該結(jié)構(gòu)發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，揭示了這種蛋白質(zhì) Janus 激酶 (JAK) 傳遞由稱為細(xì)胞因子的免疫細(xì)胞生長(zhǎng)因子發(fā)送的信號(hào)的機(jī)制。
JAK 如何傳遞細(xì)胞因子信號(hào)的問題已經(jīng)存在了 25 年，并且一直是我們理解細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的一個(gè)巨大缺失環(huán)節(jié)。但這不僅僅是基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)。該結(jié)構(gòu)還告訴我們突變的 JAK 是如何工作的，以及它是如何導(dǎo)致血癌的。”
Christopher Garcia，斯坦福大學(xué)路德維希中心
該結(jié)構(gòu)信息對(duì)開發(fā)治療骨髓增生性腫瘤的新藥具有直接意義，目前治療的藥物通常被稱為“jakinibs”，靶向所有 JAK 蛋白，而不僅僅是驅(qū)動(dòng)癌癥的突變體。JAK 蛋白的這種廣泛靶向會(huì)導(dǎo)致副作用，包括貧血和血小板減少癥，這是一種凝血障礙。
“我們的 JAK 結(jié)構(gòu)模型為我們提供了如何制造突變選擇性藥物來治療這些癌癥的原子藍(lán)圖，”加西亞說。“這是導(dǎo)致轉(zhuǎn)化見解的基本發(fā)現(xiàn)生物學(xué)的本質(zhì)。”
細(xì)胞因子通過細(xì)胞表面的受體發(fā)出信號(hào)，這些受體穿過細(xì)胞的外膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。每個(gè)受體在其細(xì)胞質(zhì)尾部上都有一個(gè)處于非活性狀態(tài)的 JAK 蛋白。每個(gè)細(xì)胞因子蛋白結(jié)合其中兩個(gè)受體，將它們附著的 JAK 拉在一起。
“當(dāng) JAK 靠近在一起時(shí)，它們會(huì)相互激活，”加西亞解釋道。“那是讓信號(hào)引擎運(yùn)行的激活復(fù)合體。”
每個(gè) JAK 磷酸化 - 或添加磷酸鹽分子 - 到其伴侶的特定位置。如此激活后，JAK 會(huì)磷酸化它們所附著的細(xì)胞因子受體，從而將一種稱為 STAT 的蛋白質(zhì)吸引到復(fù)合??物中。正是這種復(fù)合物傳遞細(xì)胞因子的生長(zhǎng)促進(jìn)信號(hào)。
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