研究確定耐藥性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的潛在脆弱性

路德維希癌癥研究中心的一項研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤存在潛在的脆弱性，可用于改善侵襲性兒童癌癥的治療，兒童惡性腫瘤約占所有死亡人數(shù)的 15%。

由 Ludwig 科學(xué)主任 Chi Van Dang 和 Dang 實驗室的博士后研究員和費城兒童醫(yī)院的兒科腫瘤學(xué)家 Adam Wolpaw 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在本期的《美國國家科學(xué)院院刊》上描述了兩個州如何假設(shè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞影響腫瘤對免疫系統(tǒng)的可見性。他們還展示了如何調(diào)整其中一種狀態(tài)以引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

“我們發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)對神經(jīng)母細(xì)胞瘤腫瘤中這兩種不同的細(xì)胞亞群的看法非常不同，而且對化療有抵抗力的細(xì)胞也是免疫細(xì)胞最容易看到的細(xì)胞亞群，”Wolpaw 說。“這表明我們可能能夠使用免疫療法來靶向這些耐藥細(xì)胞，以防止復(fù)發(fā)并改善對這種兒童癌癥的護理。”

神經(jīng)母細(xì)胞瘤抵抗免疫療法，因為它是一種所謂的“冷腫瘤”，或免疫細(xì)胞浸潤不良的腫瘤。在探索這種現(xiàn)象的原因時，Wolpaw、Dang 和他們的同事有些意外地注意到，雖然一些神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞明顯缺乏炎癥信號，但其他細(xì)胞卻沒有。

作為身體先天免疫防御的關(guān)鍵元素，炎癥信號由細(xì)胞傳感器開啟，這些傳感器檢測與微生物、病毒以及垂死細(xì)胞和癌細(xì)胞相關(guān)的分子模式。它的激活驅(qū)動因子的產(chǎn)生，這些因子將免疫細(xì)胞吸引到潛在疾病的部位，從而引發(fā)級聯(lián)免疫反應(yīng)。這些信號在癌癥免疫治療中發(fā)揮重要作用，并在化療和放療后刺激針對腫瘤的治療性免疫。

“許多癌癥已經(jīng)想出如何使這種反應(yīng)沉默，因為逃避免疫系統(tǒng)的一種方法是避免暴露你的存在，而做到這一點的最好方法是消除這些檢測器，”Dang 解釋說。

研究人員檢查了 20 種神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的主要炎癥信號機制。他們發(fā)現(xiàn)一種機制——對一種稱為干擾素-γ的炎癥因子的反應(yīng)——在所有細(xì)胞系中都是完整的。另一種是由錯位在細(xì)胞質(zhì)中的雙鏈 DNA 激活的，除了一個以外，其他人都不存在。第三種由雙鏈 RNA (dsRNA) 開啟，在某些細(xì)胞系中活躍，但在其他細(xì)胞系中處于休眠狀態(tài)。

這種可引起了研究人員的興趣。檢查這一現(xiàn)象后，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞系的“表觀遺傳”狀態(tài)決定了 dsRNA 是否會引發(fā)炎癥信號。神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在兩種這樣的功能狀態(tài)之間切換。這些是間充質(zhì)狀態(tài)——與負(fù)責(zé)復(fù)發(fā)性疾病、轉(zhuǎn)移和化療耐藥的細(xì)胞相關(guān)——以及更常見的腎上腺素能狀態(tài)。對神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的實驗表明，處于腎上腺素能狀態(tài)的細(xì)胞對 dsRNA 無反應(yīng)，而處于間充質(zhì)狀態(tài)的細(xì)胞則容易作出反應(yīng)。

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