由亞利桑那州立大學科學家領(lǐng)導的新研究揭示了一些與死亡和殘疾的主要原因之一相關(guān)的第一個詳細分子線索，這種情況被稱為創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。
TBI是一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，影響超過170萬美國人，估計每年損失765億美元。它是工業(yè)化國家兒童和年輕人死亡和殘疾的主要原因，患有TBI的人更容易出現(xiàn)嚴重的長期認知和行為缺陷。
“不幸的是，TBI損傷進展的分子和細胞機制是多方面的，尚未完全闡明，”亞利桑那州立大學教授、該研究的領(lǐng)導者和通訊作者SarahStabenfeldt說，該研究發(fā)表在《科學進展》雜志上。“因此，這種復雜性會影響TBI診斷和治療方案的開發(fā);我們研究的目標是解決這些當前的限制。”
他們的研究方法是進行“生物淘選”搜索，以揭示幾個關(guān)鍵分子特征，稱為生物標志物，在損傷事件(急性期)后立即識別，以及TBI的長期后果(慢性期)。
“對于TBI，病理學會隨著時間的推移而發(fā)展和變化，這意味著單個蛋白質(zhì)或受體可能在損傷的一個階段被上調(diào)，但不會在兩周后，”SarahStabenfeldt說。“這種動態(tài)環(huán)境使得制定成功的目標策略變得復雜。”
為了克服這些限制，由SarahStabenfeldt領(lǐng)導的ASU科學家利用小鼠模型進行研究，開始通過識別生物標志物來研究TBI的根本原因——在給定的損傷或疾病中發(fā)現(xiàn)的獨特分子指紋。
“神經(jīng)創(chuàng)傷研究界是一個成熟的領(lǐng)域，已經(jīng)開發(fā)和表征了臨床前動物模型，以更好地了解TBI病理學并評估治療干預的功效，”Stabenfeldt說。“使用已建立的小鼠模型，我們能夠進行生物標志物發(fā)現(xiàn)損傷病理學的復雜性和演變正在進展的地方。”
科學家們通?？梢愿鶕?jù)生物標志物的發(fā)現(xiàn)開始設(shè)計治療劑或診斷設(shè)備。Stabenfeldt的團隊使用“自下而上”的方法來發(fā)現(xiàn)生物標志物。
“自上而下”的發(fā)現(xiàn)方法側(cè)重于根據(jù)已知參與感興趣的條件評估候選生物標志物，”該研究的第一作者Briana說，他是Stabenfeldt實驗室最近的博士畢業(yè)生。“相比之下，“底部-up”方法分析組織成分的變化，并找到一種將這些變化與病情聯(lián)系起來的方法。這是一種更公正的方法，但可能存在風險，因為您可能會識別出不特定于感興趣的病癥或病理學的標記物。”
接下來，他們利用幾種最先進的“生物淘選”工具和技術(shù)來識別和捕獲分子，包括這種“誘餌”技術(shù)，用于撈出稱為噬菌體展示系統(tǒng)的潛在目標分子，以及高速DNA測序可識別基因組內(nèi)的蛋白質(zhì)靶標，質(zhì)譜儀可對來自相位顯示實驗的肽片段進行測序。
發(fā)現(xiàn)的另一個障礙是網(wǎng)狀網(wǎng)絡(luò)的獨特生理學，旨在保護大腦免受傷害或有害化學物質(zhì)，稱為血腦屏障(BBB)。
“血腦屏障(BBB)屏障是血管和腦組織之間的屏障，”Stabenfeldt解釋說。“在一個健康的個體中，血腦屏障嚴格調(diào)節(jié)從血液到大腦的營養(yǎng)和廢物交換，反之亦然，從本質(zhì)上劃分大腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)。”
'然而，這個屏障也使藥物輸送到大腦變得復雜，因此大多數(shù)分子/藥物不會被動地穿過這個屏障;因此，藥物輸送領(lǐng)域已經(jīng)找到了調(diào)節(jié)進入和輸送機制的方法。同樣，對于TBI或其他神經(jīng)退行性疾病的基于血液的生物標志物，病理學的特異性和分子(如果它起源于大腦)從大腦到血液的轉(zhuǎn)移是一個挑戰(zhàn)。”
當TBI發(fā)生時，最初的損傷會破壞BBB，從而引發(fā)一連串的細胞死亡、撕裂、破壞的組織和碎片。
長期的損傷會引起炎癥和腫脹，導致免疫反應(yīng)迅速發(fā)揮作用，但也可能導致大腦能量來源受損，或者會阻塞大腦的血液供應(yīng)，導致更多的神經(jīng)元細胞死亡和終身殘疾。
他們的噬菌體展示系統(tǒng)實驗工具和技術(shù)套件的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是，所鑒定的分子和潛在生物標志物足夠小，可以穿過血腦屏障網(wǎng)內(nèi)的小孔——因此，為基于這些分子。
因此，盡管存在所有這些障礙，團隊還是找到了方法。
“我們的研究利用噬菌體的敏感性和特異性來發(fā)現(xiàn)新的靶向基序，”Stabenfeldt說。“噬菌體和NGS[下一代測序]的組合以前已被使用，從而利用了生物信息學分析。我們研究的獨特貢獻是將所有這些工具專門用于TBI的體內(nèi)模型。”
他們發(fā)現(xiàn)了一套僅與TBI急性期或慢性期相關(guān)的獨特生物標志物。在急性期，TBI靶向基序識別主要與代謝和線粒體(細胞的發(fā)電站)功能障礙相關(guān)的靶標，而慢性TBI基序主要與神經(jīng)退行性過程相關(guān)。
“我們的生物標志物發(fā)現(xiàn)方法足夠靈敏，可以檢測在實驗中不同時間收集的大腦損傷，”研究第一作者、最近獲得博士學位的BrianaMartinez說。畢業(yè)于Stabenfeldt的實驗室。“看到與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)在受傷后7天被檢測到，但在受傷后1天的早期時間點卻沒有檢測到，這真的很有趣。我們能夠觀察到這些差異的事實確實表明了它的有用性這種方法可以用于探索腦損傷的各個方面。”
它也可能開始解釋為什么患有TBI的人在以后的生活中更容易患上帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病。
這一成功的發(fā)現(xiàn)管道現(xiàn)在將成為下一代靶向TBI治療和診斷的基礎(chǔ)。
接下來，該小組計劃進一步與ASU的臨床合作伙伴合作，并擴大他們的研究范圍，開始在人類樣本中尋找這些相同的分子。
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