貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員、德克薩斯兒童醫(yī)院的 Jan 和 Dan Duncan 神經(jīng)學(xué)研究所以及合作機(jī)構(gòu)的研究首次將神經(jīng)元活動(dòng)與腦細(xì)胞中鞘脂(一種脂肪)的水平聯(lián)系起來(lái)。此外，在動(dòng)物模型中，鞘脂代謝的破壞導(dǎo)致顯著的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)，揭示了戈謝病病因的新分子觀點(diǎn)。這項(xiàng)工作發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上，為開發(fā)針對(duì)這種疾病和其他神經(jīng)退行性疾病的療法提供了新的機(jī)會(huì)。
“神經(jīng)退行性疾病影響著全世界數(shù)百萬(wàn)人。對(duì)這些疾病的研究主要集中在蛋白質(zhì)代謝的擾動(dòng)上。然而，有新的證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝的紊亂——尤其是那些干擾鞘脂合成或分解的紊亂——也對(duì)進(jìn)行性神經(jīng)元有顯著影響。在神經(jīng)中觀察到的毒性，”通訊作者 Hugo J. Bellen 博士說(shuō)，他是貝勒大學(xué)分子和人類遺傳學(xué)杰出服務(wù)教授，也是德克薩斯兒童醫(yī)院 Jan and Dan Duncan 神經(jīng)學(xué)研究所神經(jīng)遺傳學(xué)研究員和主席。
“這是一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究，揭示了鞘脂如何被調(diào)節(jié)的許多以前未知的方面，”貝倫說(shuō)。“它揭示了鞘糖脂代謝與罕見(jiàn)和常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的密切關(guān)系。此外，它為戈謝病的分子原因提供了寶貴的見(jiàn)解，為開發(fā)針對(duì)這種疾病和其他幾種神經(jīng)退行性疾病的潛在療法開辟了可能的途徑，包括帕金森病。”
葡萄糖神經(jīng)酰胺的積累導(dǎo)致戈謝病
蛋白質(zhì)和脂質(zhì)被細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)或稱為溶酶體的細(xì)胞器中的酶分解，它們充當(dāng)細(xì)胞垃圾壓實(shí)機(jī)或回收中心。這種清理過(guò)程中的任何擾動(dòng)都會(huì)使代謝廢物積聚在溶酶體中，這可能導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化，特別容易受到溶酶體功能障礙的腦細(xì)胞。
戈謝病是一種罕見(jiàn)的代謝和溶酶體貯積癥，在美國(guó)影響約 6,000 人。這些人的葡萄糖神經(jīng)酰胺 Beta (GBA1) 基因發(fā)生突變，該基因編碼葡萄糖腦苷脂酶，該酶催化稱為葡萄糖神經(jīng)酰胺 (GlcCer) 的鞘脂轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺。在沒(méi)有這種酶的情況下，GlcCer 會(huì)在包括大腦、肝臟、骨髓和脾臟在內(nèi)的各種器官中積累。
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