針對各種潛在肺癌治療的 DLL-3

Notch信號通路是一種高度維持的細胞間信號通路，涉及多個生長發(fā)育過程，如細胞凋亡、細胞增殖、多能祖細胞分化和細胞邊界形成。

Delta 樣經(jīng)典 Notch 配體 3(DLL3) 屬于 Notch 受體配體家族，參與Notch 信號傳導(dǎo)。已發(fā)現(xiàn) DLL3 在小細胞肺癌 (SCLC) 和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中強烈表達，但在正常組織中很少表達。

因此，它作為癌癥治療的新靶點引起了人們的極大興趣。一些研究人員正在嘗試尋找靶向 DLL-3 的方法來精準治療肺癌。1

DLL3的結(jié)構(gòu)和功能

人 DLL3 是一種單一的跨膜蛋白，具有 619 個氨基酸，可粘附在細胞表面。一個DSL結(jié)構(gòu)域、一個細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和六個表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成了整個結(jié)構(gòu)。

與其他 Notch 配體不同，DLL3 通常在高爾基體中表達，過表達時會出現(xiàn)在細胞表面。DLL3 不附著在 Notch 受體上，而是被認為是一種細胞自主的 Notch 信號抑制劑。2,3根據(jù)最近的研究，DLL3 在小細胞肺癌 (SCLC) 和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (LCNEC) 的表面上大量表達。截至目前，靶向DLL3的ADC藥物ROVA-T是一種有希望的靶向治療藥物，已在SCLC和LCLNEC的治療中顯示出療效。

DLL3 抑制阻止了上述兩種細胞的發(fā)育并導(dǎo)致細胞凋亡。

還發(fā)現(xiàn) DLL3 是 ASCL1 的直接下游靶點，ASCL1 是一種與肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，這意味著 DLL3 與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生有關(guān)，特別是在肺癌相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中。4,5,6

但與作為陽性對照的拓撲替康相比，由于總生存期 (OS) 較短，ROVA-T 的開發(fā)被暫停。7,8,9臨床數(shù)據(jù)表明 DLL3 在超過 80% 的小細胞肺癌患者中過度表達。SCLC中DLL3的高表達與患者的生存時間呈負相關(guān)。

DLL3與肝癌

由于異常 DNA 甲基化和組蛋白乙?；缺碛^遺傳修飾，肝細胞癌 (HCC) 細胞中的 DLL3 基因表達可能會被沉默。組蛋白去乙?；敢种苿┦?DLL 能夠在 HCC 細胞中表達，從而抑制細胞生長并導(dǎo)致細胞凋亡。

在乙型肝炎病毒 (HBV) 相關(guān)的 HCC 中，乙型肝炎病毒蛋白 HBx 還可以誘導(dǎo)表觀遺傳修飾并阻礙 DLL3 的表達。DLL3 表達很可能在各種惡性腫瘤中表現(xiàn)出不同的趨勢，盡管事實上它是一種治療靶點，因為它在某些癌癥中表達。11,12

新型靶向 DLL3 療法

雙特異性抗體、細胞療法、抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)、單克隆抗體和雙特異性 T 細胞偶聯(lián)物 (BiTE) 只是最近開發(fā)并推進到臨床試驗并具有已證實治療效果的針對 DLL3 的治療方法中的一小部分.

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