科學家們發(fā)現(xiàn)了侵襲性小兒腦癌的新病因。圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究首次記錄了轉座子(一種圍繞基因組“跳躍”的 DNA 片段)如何捐贈其啟動子來驅動癌基因的表達。這項工作最近發(fā)表在Acta Neuropathologica上。
轉座子是分散在整個基因組中的重復移動序列，約占人類基因組的 17%。Long Interspersed Element-1(LINE-1 或 L1)是人類中唯一自主活躍的轉座子。一個平均人類基因組包含大約 80-100 個具有“跳躍”(逆轉錄轉座)能力的活躍 L1。與大多數人類基因一樣，L1 具有調節(jié)逆轉錄轉座所需基因表達的 DNA 片段。一種這樣的調節(jié)元件稱為啟動子，它在特定位點啟動基因表達。在這項研究中，科學家們發(fā)現(xiàn) L1 的逆轉錄轉座為癌基因 FOXR2 提供了一個活性啟動子。這導致了 FOXR2 的過度表達，并最終導致癌癥。
“L1 啟動子‘捐贈’機制是全新的，”共同通訊作者、圣裘德計算生物學主席張景輝博士說。“我們的研究為人們研究這種引發(fā)癌癥和其他疾病的機制打開了大門。這可能需要開發(fā)或增強計算方法來檢測此類事件。”
令人費解的癌癥分類
當一名患有高級別膠質瘤的小兒癌癥患者來到診所時，這項研究就開始了。臨床醫(yī)生和科學家希望找到高級別膠質瘤的根本原因，因為它們是侵襲性腦癌，通常對治療有抵抗力。
通常，病理學家將 DNA 的一種特殊化學修飾(稱為甲基化)視為腦腫瘤分類的金標準，并將其與組織病理學相匹配以對癌癥進行分類。然后，這種分類有助于指導治療。在這種情況下，甲基化模式和組織病理學不匹配，因此腫瘤未分類。
“從臨床病理學角度來看，該腫瘤看起來像一個高級膠質瘤，但它顯示了具有 FOXR2 激活的中樞神經系統(tǒng)胚胎腫瘤的甲基化特征，這非常罕見，”共同通訊作者 Jason Chiang 醫(yī)學博士說，圣裘德病理學系博士。“這促使我們研究這種腫瘤，因為它表明高 FOXR2 表達是驅動事件。”
研究人員對樣本呈現(xiàn)的不匹配很感興趣，尤其是 FOXR2 表達。FOXR2 是一種稱為轉錄因子的蛋白質，它結合 DNA 并改變其他基因的表達。因此，F(xiàn)OXR2 似乎可能是癌癥的驅動因素。但研究人員需要找出它過度表達的原因。
Zhang 的小組無法確定使用可用計算算法激活它的原因。因此，研究人員仔細研究了原始序列數據。
一種算法的垃圾是科學家的寶藏
L1s 以前曾被報道為癌癥驅動因子，當它們的逆轉錄轉座破壞正?；蚬δ軙r，例如，腫瘤抑制因子的正確表達。然而，在這項工作之前，沒有關于驅動癌基因表達的 L1 啟動子捐贈事件的科學報道，通常情況下，啟動子區(qū)域在逆向轉座到新的 DNA 區(qū)域時會丟失。
在標準映射算法通常會剪切掉的一些數據中，張和博士后研究員陳曉龍博士認識到，DNA 中的剪切模式看起來像 FOXR2 基因內部的 L1。在一瞬間，曾與 L1 合作的博士后研究員 Diane Flasch 博士發(fā)現(xiàn)了 L1 調節(jié)元件的跡象。研究人員采用了一種特殊技術，對較長的 DNA 區(qū)域進行測序，以解碼 FOXR2 中這種逆轉錄 L1 的結構。
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