合肥物理所劉慶松教授和劉靜教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)近日發(fā)現(xiàn)，尼達(dá)尼布是一種受體酪氨酸激酶FGFR/VEGFR/PDGFR的多激酶抑制劑。 ，可用于治療耐藥胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。結(jié)果發(fā)表在《分子腫瘤學(xué)》上。
GIST是通常發(fā)生在胃腸道的間充質(zhì)腫瘤。近 85% 的 GIST 在肥大/干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (KIT) 中具有致癌突變。作為一線治療，伊馬替尼顯著提高了 GIST 患者的生存率。然而，由于 KIT 繼發(fā)性突變，大多數(shù)患者最終會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。此外，替代信號(hào)通路的激活也可能導(dǎo)致耐藥性。
盡管一些第二代和第三代 KI??T 激酶抑制劑可以克服一些導(dǎo)致耐藥的 KIT 突變，但低臨床反應(yīng)和狹窄的安全窗口限制了它們的廣泛應(yīng)用。因此，仍然迫切需要有效的藥物來克服這個(gè)問題。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)，已被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化和非小細(xì)胞肺癌的尼達(dá)尼布對(duì)一組原發(fā)性功能獲得具有很強(qiáng)的抑制作用。 KIT激酶的突變和繼發(fā)性耐藥突變，尤其是T670I突變。
體外實(shí)驗(yàn)表明，nintedanib通過KIT信號(hào)通路顯著抑制GIST細(xì)胞系和人原代GIST細(xì)胞的增殖。
此外，他們發(fā)現(xiàn)尼達(dá)尼布克服了由成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子活性上調(diào)引起的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶再激活介導(dǎo)的耐藥性。在幾種異種移植 GIST 模型中也觀察到了體內(nèi)抗腫瘤功效。
該研究為重新利用尼達(dá)尼布作為一種新療法來改善對(duì)伊馬替尼從頭或獲得性耐藥的 GIST 患者的治療提供了證據(jù)。
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