2022年1月12日整理發(fā)布：痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的超聲檢查特異性征象及其病理基礎(chǔ)

2022年1月12日整理發(fā)布：痛風(fēng)是因血清尿酸鹽濃度升高，單鈉尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、腎臟及骨組織中而引起的壞死性無菌性炎癥。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis，GA)是痛風(fēng)最常見的并發(fā)癥，也是大多數(shù)痛風(fēng)患者首診的因素。它是由于MSU沉積在關(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)周圍所誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎性疾病，多累及下肢關(guān)節(jié)。

GA的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為“在已有臨床癥狀的關(guān)節(jié)部位中，經(jīng)偏振光學(xué)顯微鏡檢測出呈負(fù)雙折射、針狀的單鈉尿酸鹽晶體”，但在跖趾關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)中穿刺困難，且穿刺結(jié)果假陰性率高，不宜作為臨床的首選檢查，因而超聲檢查等無創(chuàng)的影像學(xué)方法在痛風(fēng)診斷中日益凸顯優(yōu)勢。2016年中國痛風(fēng)診療指南推薦在患者腫脹關(guān)節(jié)行超聲檢查，在聲像圖中觀察到DCS可有效輔助診斷痛風(fēng)。

超聲檢查可以在患者的遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)及皮下軟組織層內(nèi)觀察到雙軌征、痛風(fēng)石、暴風(fēng)雪征、云霧狀高回聲、骨質(zhì)侵蝕及滑膜炎等征象，且具有經(jīng)濟(jì)、操作簡單、動(dòng)態(tài)掃查、無檢查禁忌證等優(yōu)點(diǎn)，已越來越多的應(yīng)用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷中，并在其療效監(jiān)測方面具有潛在價(jià)值。因而，本文就痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的超聲檢查病理基礎(chǔ)及超聲檢查在GA診治中的應(yīng)用現(xiàn)狀及其發(fā)展進(jìn)行綜述。

1.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的超聲檢查特異性征象及其病理基礎(chǔ)

局部組織中的MSU沉積是痛風(fēng)致病的中心環(huán)節(jié)，也是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎超聲成像的病理基礎(chǔ)，雙軌征、痛風(fēng)結(jié)節(jié)、云霧狀高回聲、暴風(fēng)雪征等超聲檢查征象的形成均與MSU沉積相關(guān)?；谏鲜稣飨螅暀z查對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)的診斷和療效監(jiān)測具有相應(yīng)價(jià)值。

1.1雙軌征

因超聲檢查具有各向異性，僅當(dāng)入射聲束垂直于關(guān)節(jié)軟骨表面時(shí)，才能清晰地在聲像圖觀察到正常關(guān)節(jié)軟骨表面的一條較薄且均勻一致的高回聲線。但痛風(fēng)患者SUA濃度升高且病程較長時(shí)，會(huì)導(dǎo)致部分關(guān)節(jié)滑液中的尿酸鹽濃度升高，部分尿酸鹽在鹽析原理下沉積于關(guān)節(jié)軟骨表面，多為不規(guī)則局灶樣附著。行超聲檢查時(shí)，聲束在任意方向均可觀察到關(guān)節(jié)軟骨表面呈不規(guī)則增厚的條帶狀高回聲，與軟骨內(nèi)側(cè)骨組織表面的高回聲帶共同構(gòu)成兩條軌道樣征象即雙軌征，其后未見明顯聲影。

二羥焦磷酸鈣結(jié)晶沉積癥(calcium pyrophosphate dehydrate crystal deposition disease，CPPD-CDD)也可累及關(guān)節(jié)軟骨，但形成的高回聲帶位于關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)而非關(guān)節(jié)軟骨表面。雙軌征的形成與尿酸單鈉晶體緊密相關(guān)，已成為超聲診斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的可靠征象，在2015年ACR和EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)中占有較大比重。一份研究得出形成雙軌征的病程約為3.5年。

1.2痛風(fēng)結(jié)節(jié)/痛風(fēng)石

痛風(fēng)結(jié)節(jié)是大量MSU晶體微粒在組織中反復(fù)誘發(fā)炎癥反應(yīng)后形成的異物肉芽腫。結(jié)節(jié)由三個(gè)帶組成，結(jié)節(jié)核心為大量呈輻射狀排列的MSU晶體、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及粘多糖;外帶由纖維血管組織構(gòu)成;中間帶為豐富的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)聚合物、纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞構(gòu)成的致密暈環(huán)。痛風(fēng)結(jié)節(jié)多位于外周關(guān)節(jié)、耳廓背側(cè)及肌腱等淺表部位，利于超聲檢查顯示。痛風(fēng)結(jié)節(jié)對部位的偏好可能與局部的理化性質(zhì)(溫度、酸堿度等)相關(guān)。

基于痛風(fēng)結(jié)節(jié)的病理基礎(chǔ)，其聲像圖可表現(xiàn)為低回聲、高回聲或混合回聲結(jié)節(jié)，外圍的低回聲暈與組織學(xué)外層疏松纖維血管區(qū)緊密相關(guān)。部分痛風(fēng)結(jié)節(jié)在超聲聲像圖上可見強(qiáng)回聲伴聲影，這可能與部分脂質(zhì)在炎癥反應(yīng)中被分解為脂肪酸后，與鈣離子結(jié)合形成的鈣化灶有關(guān)。痛風(fēng)結(jié)節(jié)和痛風(fēng)石形成的病理生理機(jī)制相同，痛風(fēng)石為痛風(fēng)結(jié)節(jié)的晚期階段，大量鈣鹽沉積便形成了痛風(fēng)石，痛風(fēng)石在超聲聲像圖上多伴有聲影。HCA是關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石的一種聲像表現(xiàn)，有時(shí)可見小的低回聲邊緣，偶爾伴有后方聲影。疾病持續(xù)時(shí)間是影響痛風(fēng)石形成的主要因素之一，Elsaman等認(rèn)為形成痛風(fēng)石的病程大于10年。

1.3暴風(fēng)雪征

痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)液中的MSU過度飽和結(jié)晶后，在關(guān)節(jié)液中形成凝集體，行肌骨超聲檢查前，用力晃動(dòng)待檢查關(guān)節(jié)，使關(guān)節(jié)內(nèi)的凝集物懸浮于關(guān)節(jié)滑液中，隨后可在聲像圖觀察到在大量關(guān)節(jié)積液無回聲背景下的針尖樣高回聲，形似“暴風(fēng)雪”，即暴風(fēng)雪征，多發(fā)生于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期。CPPD-CDD也可形成類似的高回聲聚集物，但為輪廓清晰的均勻圓形高回聲聚集體，在超聲檢查與暴風(fēng)雪征易于鑒別。相關(guān)文獻(xiàn)提及形成暴風(fēng)雪征的病程約為2年。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者在受累關(guān)節(jié)還可形成骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)滑膜增生及關(guān)節(jié)積液等病理改變，但上述改變均為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的非特異性病變，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他關(guān)節(jié)炎性疾病均可形成，并且痛風(fēng)患者是否存在滑膜炎及滑膜炎的嚴(yán)重程度與血清尿酸鹽的嚴(yán)重程度均不存在相關(guān)性，因而對于痛風(fēng)的診斷并不具有特異性。超聲檢查對于GA診斷準(zhǔn)確性的研究已趨成熟，但仍存留些許異議。

2015年ACR和EULAR制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)中，只將雙軌征作為超聲診斷痛風(fēng)的特異性征象。但Lee和Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，只將雙軌征作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其敏感度分別為65.1%、66.0%，特異性分別為89.0%、92.0%;僅以痛風(fēng)石作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，其敏感度分別為54.3%、56.0%，特異性分別為93.2%、94.0%;若將暴風(fēng)雪征作為唯一指標(biāo)，其敏感度分別為30.8%、31.0%，特異性分別為90.6%、91.0%。可以看出單一超聲檢查征象作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，敏感度均較低，難以達(dá)到痛風(fēng)早期診斷的目的。

部分研究認(rèn)為同時(shí)將雙軌征、痛風(fēng)結(jié)節(jié)及暴風(fēng)雪征作為診斷指標(biāo)能夠提高超聲對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷準(zhǔn)確性，Zhang等研究顯示其敏感度分別為65.1%、80.0%，特異性分別為89.0%、83.0%，兩份研究的敏感度差異較大的原因可能與薈萃分析的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是否納入ACR(the American College of Rheumatology)以及亞組分析是否包含骨質(zhì)侵蝕有關(guān)。兩份meta分析均于2018年發(fā)表，但經(jīng)文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)其參考標(biāo)準(zhǔn)及最終納入文獻(xiàn)均存在較大差異，研究匯總結(jié)果的可靠性亦有待進(jìn)一步探討。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者行超聲多關(guān)節(jié)聯(lián)合掃查具有更高的診斷效能。但在臨床工作中，風(fēng)濕免疫科醫(yī)師對于患者應(yīng)檢查關(guān)節(jié)的組合沒有達(dá)成共識，相關(guān)指南也沒有給出相應(yīng)建議。一份前瞻性對照研究得出在早期痛風(fēng)分類診斷篩查中，雙側(cè)踝關(guān)節(jié)和雙側(cè)第1跖趾關(guān)節(jié)為最佳部位聯(lián)合掃查。但該研究為單中心小樣本數(shù)據(jù)，能否反映最佳關(guān)節(jié)部位聯(lián)合掃查的診斷價(jià)值有待進(jìn)一步探索。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎為進(jìn)展性疾病，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的早診斷和早干預(yù)對于患者的預(yù)后非常重要，因而在進(jìn)行早期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷時(shí)，將痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病程考慮在內(nèi)是很有必要的。但2015年ACR和EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)和2016年中國痛風(fēng)診療指南均未將痛風(fēng)病程納入診療指南中，痛風(fēng)病程在痛風(fēng)診斷中的重要性也有待進(jìn)一步探索。

2.對比超聲檢查與其它影像學(xué)方法在GA中的應(yīng)用價(jià)值

X線攝影是最先應(yīng)用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷的影像學(xué)檢查技術(shù)，但其分辨率低和早期診斷率低，且晚期患者的關(guān)節(jié)間隙顯示不佳，已逐步被超聲檢查、磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)及雙能CT(dual-energy computed tomography，DECT)成像技術(shù)取代。

DECT能夠使用兩種不同能量的X射線來對物體進(jìn)行顯像，可以通過分析物質(zhì)組成并對特定的尿酸鹽成分進(jìn)行顏色編碼。但DECT成像技術(shù)僅能對MSU含量高于15%的痛風(fēng)石進(jìn)行成像，且成像區(qū)域只包含了痛風(fēng)結(jié)節(jié)的晶體核心和中間的纖維血管高細(xì)胞區(qū)，不能提供外周軟組織的相關(guān)信息，而超聲檢查技術(shù)能夠完整顯示痛風(fēng)石的三個(gè)帶，并且能夠?qū)﹃P(guān)節(jié)中的微量尿酸鹽沉積進(jìn)行成像。

2015年ACR和EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)中，痛風(fēng)石(DECT成像)和雙軌征(US成像)在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷中占有相同的權(quán)重，但超聲檢查在早期痛風(fēng)組中的敏感度顯著高于DECT。DECT假陰性率明顯高于US，且具有輻射損害，故而限制了其在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷中的臨床應(yīng)用。MRI和US均可對痛風(fēng)石，炎性病變，骨質(zhì)侵蝕進(jìn)行顯像，但MRI測量指標(biāo)常常過度評估病變，這可能與MRI對痛風(fēng)石周圍的炎性滲出更敏感有關(guān)。

MRI對于關(guān)節(jié)軟骨損傷的評估與實(shí)際大體標(biāo)本觀察和組織學(xué)分析結(jié)果的一致性均較差，一致性檢測的κ值分別為0.24和0.41，這也表明了MRI不宜作為痛風(fēng)診斷的首選檢查。且相對于US和DECT，MRI的可掃描區(qū)域更小，同時(shí)因費(fèi)用高昂、具有檢查禁忌證而限制其在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷中的應(yīng)用。超聲檢查作為一項(xiàng)可重復(fù)性良好、實(shí)時(shí)顯像且無輻射的成像技術(shù)，在痛風(fēng)的早期診斷中更具有可行性。

3.超聲檢查在痛風(fēng)療效監(jiān)測中的應(yīng)用

Alammari等對不滿足痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)的無癥狀高尿酸血癥患者行降尿酸治療，DCS陽性組的尿酸鹽降低水平、曼徹斯特足部疼痛和殘疾指數(shù)(FMPDI)、24h和7天疼痛評分均顯著低于DCS陰性組。這表明DCS與治療效果有一定的相關(guān)性，使得通過觀察治療前后DCS的變化來監(jiān)測痛風(fēng)療效成為了一種可能。使用降尿酸藥物將SUA維持在360μmol/L以下，可以有效抑制痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)炎發(fā)作、促使雙軌征及痛風(fēng)結(jié)節(jié)逐漸溶解，SUA濃度低于6mg/dL且療程大于7個(gè)月的痛風(fēng)患者DCS有發(fā)生溶散。

肌骨超聲檢查可通過監(jiān)測痛風(fēng)石及雙軌征的變化反映痛風(fēng)患者全身尿酸鹽負(fù)荷，從而實(shí)現(xiàn)監(jiān)測ULT療效的目的。而在Chowalloor等的報(bào)道中，超聲檢查在痛風(fēng)發(fā)作期和間歇期均探及亞臨床關(guān)節(jié)炎，而SUA濃度可正常。因而單純的SUA監(jiān)測在ULT療效監(jiān)測中不具有可行性，通過超聲檢查觀察雙軌征和痛風(fēng)石比SUA測值更能反映全身尿酸鹽負(fù)荷。目前痛風(fēng)治療常用藥物為抗炎類藥物和降尿酸藥物，具有諸多并發(fā)癥。多數(shù)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者服用藥物后關(guān)節(jié)癥狀顯著改善，SUA濃度明顯降低，但何時(shí)停藥僅依據(jù)臨床癥狀和SUA水平難以決斷，因而對于如何評估痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效以指導(dǎo)患者適時(shí)停藥尤為重要。

良好的療效常與炎性指標(biāo)的降低和組織中MSU的沉積減少相關(guān)。US可通過評估MSU晶體沉積(如痛風(fēng)石的大小，雙軌征的變化)、關(guān)節(jié)積液、骨質(zhì)破壞進(jìn)展情況及關(guān)節(jié)滑膜的相關(guān)參數(shù)(滑膜厚度變化及能量多普勒血流信號)，反映患者藥物療效的真實(shí)情況，以指導(dǎo)患者適時(shí)停藥。US具有可重復(fù)性高，簡便易行，無輻射損害，無檢查禁忌證的優(yōu)點(diǎn)。它在探索痛風(fēng)降尿酸療法(uric acid lowering therapy，ULT)療效監(jiān)測中的應(yīng)用價(jià)值越來越受到關(guān)注。

4.小結(jié)與展望

超聲檢查對于淺表部位的組織病變成像效果較好，且重復(fù)性高，這與痛風(fēng)患者M(jìn)SU晶體沉積的特點(diǎn)相適應(yīng)，為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷和療效監(jiān)測提供了可能。雖然超聲檢查在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷方面取得了較大的進(jìn)展，但目前國內(nèi)外關(guān)于超聲檢查在其診斷方面的試驗(yàn)均為小樣本研究，且多數(shù)文獻(xiàn)并未討論同一超聲檢查征象及聯(lián)合征象對于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷準(zhǔn)確性，痛風(fēng)病程與超聲檢查診斷準(zhǔn)確性的關(guān)系尚未闡明，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)檢查關(guān)節(jié)組合也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對于如何提高超聲對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷準(zhǔn)確性的問題仍然存在一定爭議。

同時(shí)，超聲檢查在痛風(fēng)ULT療效監(jiān)測中的應(yīng)用價(jià)值也不確定，需進(jìn)行多中心、大樣本的研究，以制訂和完善基于US的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎ULT療效監(jiān)測評分系統(tǒng)，為風(fēng)濕免疫科醫(yī)師在臨床治療方案的制定和選擇提供更多信息。

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