流程開發(fā)中的不確定性建模

在生物制藥制造中，培養(yǎng)物中的細胞、營養(yǎng)物質和試劑之間的相互作用決定了產品質量。流程開發(fā)人員面臨的巨大挑戰(zhàn)是對這些復雜的關系進行建模，同時考慮到材料和其他輸入的變化。

東北大學機械與工業(yè)工程助理教授謝偉博士表示，他提出了一種稱為不確定性分析的技術，該技術試圖解釋預測模型中的未知因素，可以產生更好的過程。

“不確定性分析，即研究因輸入變化而導致的輸出變化，可以加速集成生物制藥制造數(shù)字孿生的開發(fā)，并促進生物工藝創(chuàng)新，”謝說。“由于生物制造涉及一個由數(shù)百個生物、物理和化學因素組成的生物系統(tǒng)系統(tǒng)，這些因素在分子、細胞和系統(tǒng)水平上動態(tài)地相互作用，并影響生產結果，因此不確定性分析在支持FDA的質量要求方面發(fā)揮著基礎作用——按設計(QbD)。”

謝還指出，不確定性分析可以提供基于科學的理解，指導可靠的發(fā)現(xiàn)和制造工藝開發(fā)，并確保產品質量的一致性，特別是對于個性化藥物。

建模不確定性

然而迄今為止，業(yè)界對該方法的使用還很少。謝繼續(xù)說，造成這種情況的部分原因是，直到最近，所有可用技術的開發(fā)都沒有考慮到藥物生產。

“生物制藥行業(yè)目前缺乏良好的不確定性分析方法。不確定性分析建立在用于量化輸入輸出關系的過程模型的選擇之上，并受到其限制。”Xie告訴GEN。“現(xiàn)有的生物制造過程模型通常分為基于黑盒數(shù)據的模型和機械模型。純粹基于數(shù)據的模型無法表征輸入和輸出(例如CPP/CQA)的因果相互作用和相互依賴性。因此，它們的可解釋性較差，并且需要大量數(shù)據或實驗來進行工藝開發(fā)。

“另一方面，機械模型常常忽略過程固有的不確定性。這限制了它們在預測可靠性和機制學習方面的表現(xiàn)。”

為了解決這個問題，謝和同事開發(fā)了一種不確定性分析方法，將生物過程知識圖(KG)建模與基于Shapley值(SV)的預測風險分析框架相結合。這個想法是讓制藥商了解不同成分在文化中如何、何時、何地相互作用。

“基本上，基于SV的預測風險分析與KG混合模型結合構建，該模型描述了端到端生物制造過程中的時空因果相互依賴性，為每個輸入的不確定性貢獻提供了可解釋且可靠的評估，或者通過應用博弈論方法選擇一組輸入，”謝解釋道。

該系統(tǒng)(稱為KG-SV框架)表征了CPP/CQA的時空因果相互依賴性，據Xie介紹，它可以減少工藝開發(fā)過程中實驗的“設計空間”。

“我們的KG混合建模和可解釋的不確定性分析可以克服當前方法的局限性并改進行業(yè)實踐。它帶來的好處包括識別影響產量和產品質量的關鍵輸入因素(培養(yǎng)基成分、酶和pH)，并支持根本原因分析。

“它還提供了流程監(jiān)控和QC/QA測試方面的指導，以促進實時發(fā)布，并指導哪種類型的數(shù)據收集信息最豐富，從而加速靈活、集約化、可靠、自動化生產流程的開發(fā)”。

Xie和西北大學的同事正在開發(fā)一種過程分析技術(PAT)軟件和在線培訓平臺，旨在說明該方法的優(yōu)點。

標簽：