肥胖等代謝紊亂導(dǎo)致的飲食攝入量和輸出量之間的不平衡破壞了能量穩(wěn)態(tài)。盡管在了解這些代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制方面取得了重大進(jìn)展，但肥胖和2型糖尿病的患病率仍在繼續(xù)上升，并且仍然是未解決的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)嚴(yán)格調(diào)節(jié)能量平衡的生理控制，以下丘腦為焦點(diǎn)區(qū)域。大量證據(jù)表明下丘腦的脂質(zhì)代謝是影響攝食行為和外周代謝的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)信號(hào)。值得注意的是，脂肪酸(FAs)或其代謝物在下丘腦神經(jīng)元中的積累可作為飽腹感信號(hào)，并可能減少食物攝入和肝功能。
線粒體酶肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A(CPT1A)促進(jìn)長(zhǎng)鏈FAs進(jìn)入進(jìn)行β-氧化，是調(diào)節(jié)能量平衡的腦脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵靶點(diǎn)。由于CPT1A在中樞和外周組織中高度表達(dá)，因此其在能量平衡中的調(diào)節(jié)潛力基于兩種不同的干預(yù)措施。在外周組織(即肝臟和脂肪組織)中，CPT1A的過(guò)表達(dá)和脂肪酸氧化誘導(dǎo)(FAO)可改善胰島素抵抗并防止體重增加。相反，在CNS中，CPT1A抑制會(huì)減少食物攝入量和體重。因此，在下丘腦而非外周組織中特異性抑制CPT1A為以能量穩(wěn)態(tài)失衡為特征的代謝性疾病提供了一種前瞻性的治療選擇。
一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)合作的研究人員報(bào)告說(shuō)，一種創(chuàng)造性的交聯(lián)聚合物膠束型納米藥物平臺(tái)穩(wěn)定地包裹著CPT1A抑制劑C75-CoA，以大腦脂質(zhì)代謝為目標(biāo)，以減少小鼠的食物攝入和外周代謝。巴塞羅那大學(xué)(西班牙巴塞羅那)的幾位研究人員也參與了該項(xiàng)目。這項(xiàng)工作發(fā)表在《生物材料科學(xué)》雜志上。
C75是一種眾所周知的CPT1A抑制劑，可在下丘腦中轉(zhuǎn)化為其活性輔酶A(CoA)形式。C75的對(duì)映選擇性合成表明，(+)-C75和(±)-C75-CoA加合物是抑制CPT1A的活性形式，盡管該化合物最初被發(fā)現(xiàn)是一種脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，通過(guò)丙二酰-具有強(qiáng)效的厭食作用CoA建立。因此，必須將(±)-C75-CoA直接轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦中以抑制CPT1A和能量平衡管理，以防止對(duì)FAS的脫靶效應(yīng)和外周的不良影響。
當(dāng)前的出版物報(bào)告了具有高CPT1A抑制劑(±)-C75-CoA包封效率的穩(wěn)健核心交聯(lián)聚合物膠束(PM)型納米藥物的開(kāi)發(fā)。在腦室內(nèi)(ICV)給藥后，交聯(lián)PM在腦細(xì)胞(特別是神經(jīng)元)中遞送CPT1A抑制劑后表現(xiàn)出優(yōu)異的生物活性，這使得交聯(lián)PM對(duì)體內(nèi)應(yīng)用很有價(jià)值。
此外，與游離藥物相比，這種(±)-C75-CoA負(fù)載的核心交聯(lián)PM的中央給藥顯著降低了小鼠的食物攝入量和體重，同時(shí)還顯著調(diào)節(jié)了與食欲相關(guān)的神經(jīng)肽，在神經(jīng)元上激活了特定的下丘腦區(qū)域，并且改變外周組織中代謝生物標(biāo)志物的表達(dá)。
本研究的新穎性和意義
由于難以達(dá)到特定的大腦目標(biāo)，控制進(jìn)食、體重和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的肥胖或糖尿病等代謝性疾病的治療是不夠的。目前的研究報(bào)告了第一個(gè)基于納米醫(yī)學(xué)的平臺(tái)，該平臺(tái)作用于大腦目標(biāo)以驅(qū)動(dòng)食物攝入和外周代謝的快速調(diào)節(jié)，提供了一種管理代謝疾病的創(chuàng)新方法。本研究的重要意義如下：
本研究中使用的基于核心交聯(lián)聚合物膠束的納米藥物允許封裝一種藥物，該藥物可以改變大腦中的脂質(zhì)代謝，這是傳統(tǒng)制劑難以達(dá)到的目標(biāo)。
該藥物的有效遞送和更高的神經(jīng)元攝取在有效和快速的飽食作用和顯著的體重減輕中得到證實(shí)，該作用由小鼠中樞施用載有C75-CoA的核心交聯(lián)聚合物膠束誘導(dǎo)，以及對(duì)食欲相關(guān)的下丘腦神經(jīng)肽和參與進(jìn)食行為的下丘腦核的神經(jīng)元激活，在對(duì)游離(±)-C75-CoA治療的反應(yīng)中未觀察到。
這項(xiàng)研究通過(guò)關(guān)注大腦脂質(zhì)代謝來(lái)控制食物和體重，有可能創(chuàng)造和驗(yàn)證新一代基于納米醫(yī)學(xué)的策略。
此外，這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了納米技術(shù)超越其當(dāng)前生物學(xué)用途的重要性。它使人們更容易理解能量平衡的早期階段(即急性飽食作用)，這對(duì)于肥胖和糖尿病等復(fù)雜疾病的出現(xiàn)至關(guān)重要。
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