由貝勒醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個國際研究小組對神經(jīng)纖維蛋白的功能有了新的認(rèn)識，神經(jīng)纖維蛋白是一種由 NF1 基因產(chǎn)生的腫瘤抑制因子。眾所周知，神經(jīng)纖維蛋白通過抑制稱為 Ras 的癌癥驅(qū)動因子的活性來抑制癌癥的生長。這項(xiàng)新研究揭示了神經(jīng)纖維蛋白以前未知的功能——直接抑制由雌激素受體-α (ER) 控制的基因表達(dá)。因此，當(dāng)神經(jīng)纖維蛋白丟失時，Ras 和 ER 功能都被激活，導(dǎo)致 ER+ 乳腺癌的治療抵抗和轉(zhuǎn)移。
這些發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在Cancer Cell中，表明治療方法必須結(jié)合兩種不同的藥物，一種 SERD(例如，氟維司群)來降解 ER 和一種 MEK 抑制劑(例如，selumetinib 或 binimetinib)來抑制 Ras 下游信號，以便有效地治療神經(jīng)纖維蛋白耗盡的 ER+乳腺癌。當(dāng)在動物模型中測試這種聯(lián)合療法時，結(jié)果是腫瘤消退。下一步是開始對這種治療方法在患者身上的有效性進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
神經(jīng)纖維蛋白丟失導(dǎo)致他莫昔芬和芳香化酶抑制劑耐藥
該團(tuán)隊(duì)在 2018 年發(fā)表的一項(xiàng)研究( Nature Communications)中首先研究了神經(jīng)纖維蛋白丟失的重要性，該研究對腫瘤 DNA 進(jìn)行測序以尋找可以促進(jìn)對他莫昔芬產(chǎn)生耐藥性的突變，他莫昔芬通常用于預(yù)防 ER+ 乳腺癌的復(fù)發(fā)。
“當(dāng)我們檢查 NF1 的突變模式時，我們觀察到只有當(dāng)神經(jīng)纖維蛋白丟失時才會出現(xiàn)不良的患者預(yù)后，而不是通過選擇性影響 Ras 調(diào)節(jié)的突變。這向我們表明神經(jīng)纖維蛋白可能具有不止一種功能，”埃里克博士說C. Chang，該論文的兩位資深作者之一，分子和細(xì)胞生物學(xué)系副教授，Dan L Duncan 綜合癌癥中心 Lester 和 Sue Smith 乳腺中心的成員。
這一想法引發(fā)了研究，由 Chang 實(shí)驗(yàn)室的 Zeyi Zheng 博士帶頭研究神經(jīng)纖維蛋白在 ER+ 乳腺癌細(xì)胞中的功能。他的一項(xiàng)早期實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng) NF1 的表達(dá)受到抑制(模擬腫瘤中神經(jīng)纖維蛋白的丟失)時，由此產(chǎn)生的 ER+ 乳腺癌細(xì)胞反而受到他莫昔芬的刺激，并且不像往常那樣受到抑制。此外，這些神經(jīng)纖維蛋白耗盡的細(xì)胞對極低濃度的雌二醇(一種雌激素)變得敏感。
“這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性立即顯而易見，因?yàn)樗砻鳟?dāng)神經(jīng)纖維蛋白被腫瘤丟失時，降低癌細(xì)胞可用雌激素水平的他莫昔芬或芳香酶抑制劑將是錯誤的治療選擇，”共同資深作者說馬修·埃利斯 (Matthew Ellis) 博士是萊斯特和蘇·史密斯乳房中心的教授兼主任，也是貝勒大學(xué)的麥克奈爾學(xué)者。
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