亨廷頓病 (HD) 是一種由亨廷頓基因突變引起的遺傳性腦部疾病。HD 是一種無法治愈的神經(jīng)退行性疾病，在 40 歲左右發(fā)病后，會導致人格和癡呆癥狀的變化以及無法控制的抽搐運動，最終導致死亡。眾所周知，這種 HD 癥狀是由于在疾病進展過程中對大腦功能至關重要的突觸中出現(xiàn)的問題導致紋狀體中的腦細胞遭到破壞而引起的。然而，在 HD 進展過程中腦功能障礙背后的具體機制尚未完全闡明。
由韓國科學技術研究院腦科學研究所 (BSI) 的主要研究人員 Jihye Seong 博士和 Hoon Ryu 博士領導的一個研究小組可能發(fā)現(xiàn)粘著斑激酶的活性顯著降低(FAK) 蛋白質(zhì)，在HD 患者腦組織中的神經(jīng)突運動和適當?shù)耐挥|形成中起重要作用。他們的研究發(fā)表在Acta Neuropathologica上。
活化的 FAK 蛋白在腦功能中發(fā)揮重要作用，因為它們對神經(jīng)突運動和適當?shù)耐挥|形成至關重要。KIST 研究小組發(fā)現(xiàn) HD 細胞和小鼠模型以及 HD 患者的腦組織中的 FAK 活性顯著降低。這些結果也通過使用基于熒光共振能量轉移(FRET) 的生物傳感器準確測量活細胞中的 FAK 活性得到驗證。
磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 (PIP2) 是一種存在于細胞膜中的磷脂，對于激活 FAK 蛋白至關重要。使用超分辨率結構照明顯微鏡，研究小組發(fā)現(xiàn) HD 細胞中的 PIP2 異常強烈地與突變的亨廷頓蛋白結合，抑制了 PIP2 在整個細胞膜中的正確分布。PIP2 的這種異常分布抑制了 FAK 的激活，從而阻礙了正常的突觸功能，導致 HD 早期的腦功能障礙。
由于突變亨廷頓蛋白引起的磷脂分布異常而抑制 FAK 活化。圖片來源：韓國科學技術研究院(KIST)
Seong 博士說：“通過這項研究揭示的亨廷頓病患者突觸功能障礙的病理機制可以作為治療腦功能障礙的治療靶點，”
Ryu 博士說：“因為這項研究的結果顯示了在 HD 患者的實際腦組織中發(fā)現(xiàn)的病理機制，我相信它對于為人類退行性腦病提出新的治療靶點具有更大的意義。”
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