這是科學(xué)生涯中令人夢寐以求的意外時刻之一。AngelsRabadan博士當(dāng)天離開了哥倫比亞大學(xué)拉朱·托默(RajuTomer)的實驗室，但在此之前，他將一個小試管與剩余的幾滴富含細胞的溶液一起存放在培養(yǎng)箱中。第二天早上她回來的時候，看到的東西讓她睜大了眼睛。“管中形成了小球，你可以看到它們之間存在某種聯(lián)系，”哥倫比亞大學(xué)生物科學(xué)系副研究神經(jīng)科學(xué)家拉巴丹博士說。培養(yǎng)基中殘留的腦細胞在一夜之間聚集成微小的神經(jīng)球。
更重要的是，這些球體自發(fā)地相互連接成一個網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)她向Tomer博士展示來自網(wǎng)絡(luò)初步測試的數(shù)據(jù)時，他可以在網(wǎng)絡(luò)部分之間看到的類似大腦的信號使他意識到這些網(wǎng)絡(luò)可以成為神經(jīng)科學(xué)的一個新的和有價值的研究框架?？茖W(xué)家們將這些實驗室培養(yǎng)的類腦細胞組件稱為模塊化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或MoNNets。
拉巴丹博士在2017年夏天的偶然觀察之后是一段誘人的研究之旅，現(xiàn)在至少有來自哥倫比亞大學(xué)八個系和研究所的合作者參與其中。研究人員和其他人說，到目前為止，該團隊的研究成果最近記錄在《自然通訊》雜志上，有機會幫助精神病學(xué)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擺脫長期低迷狀態(tài)。
一組緊密的垂直顯微鏡圖像跟蹤MoNNet球體組件的3D組織以及連接它們的神經(jīng)纖維。圖片來源：哥倫比亞大學(xué)生物科學(xué)系TomerLab
“幾十年來，精神疾病的治療幾乎沒有什么進展，”哥倫比亞大學(xué)祖克曼研究所的首席研究員、該文章的作者之一約瑟夫·戈戈斯博士說。研究精神分裂癥的Gogos補充說：“MoNNets在這里可能會有很大幫助，因為它們非常適合梳理神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，并有效地審查數(shù)百或數(shù)千種可能的藥物治療。”
MoNNets是對既定實驗室主題的變體，研究人員在該主題中培養(yǎng)類器官：組織和器官的三維再現(xiàn)，有些像豌豆一樣大，裝在實驗室玻璃器皿中?？茖W(xué)家們使用前體細胞干細胞來做到這一點，他們可以培育它們發(fā)育成每個器官的各種細胞類型。
類器官已被證明是研究心臟和肝臟等器官的有力工具。然而，就大腦而言，類器官并沒有完全達到最初的炒作，Tomer博士說，因為它們迄今為止缺乏允許實際腦組織中不同區(qū)域進行交流的網(wǎng)絡(luò)活動。
“MoNNets捕獲了更多這種網(wǎng)絡(luò)活動，這就是為什么我們認為它們將克服類器官的局限性并成為更好的腦組織3D模型，”哥倫比亞大學(xué)助理教授、祖克曼研究所附屬成員Tomer博士說。“有了MoNNets，你就有了單獨的球體模塊，每個模塊都做自己的事情并執(zhí)行自己的計算，但每個模塊還通過整個系統(tǒng)進行通信。這是一種非常類似于大腦的局部-全局動態(tài)。”
MoNNets不僅可以用于模擬健康的大腦，還可以用于模擬患病的大腦。在這項新工作中，研究人員從攜帶與精神分裂癥相關(guān)基因變異的小鼠腦細胞中培養(yǎng)出MoNNets。由此產(chǎn)生的MoNNets在球體模塊內(nèi)的細胞之間表現(xiàn)出正常的本地通信，但在整個模塊網(wǎng)絡(luò)中的信號協(xié)調(diào)較差。
Tomer博士說，這種實驗室菜肴與疾病之間的對應(yīng)關(guān)系表明，由數(shù)百萬個細胞組成的MoNNets可以模仿由數(shù)百億個細胞組成的精神分裂癥患者大腦的至少一些細胞和神經(jīng)元電路特征。
這些相同的MoNNets體現(xiàn)了精神分裂癥大腦回路的另一個生物學(xué)特征。與用缺乏精神分裂癥基因的腦細胞生長的MoNNets相比，它們的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和信號行為不太穩(wěn)定。
“電路和連接一直在變化和波動，”Tomer博士說。“這可以幫助我們研究精神分裂癥的短期記憶喪失，其中可能存在類似的穩(wěn)定聯(lián)系缺失。”
MoNNets可以列出另一個簡歷項目，以加強他們作為精神分裂癥培養(yǎng)皿模型的候選資格：當(dāng)研究人員用已知可以增強基因工程模擬精神分裂癥小鼠認知健康的藥物給MoNNets洗澡時，MoNNets的細胞和電路變得更加穩(wěn)定并表現(xiàn)出看起來更正常的網(wǎng)絡(luò)活動。
該團隊已經(jīng)采取措施定制MoNNets以研究其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括癲癇和帕金森病。Tomer博士設(shè)想最終開發(fā)一系列定制的MoNNets，這些組合可以共同模擬與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)和功能。
“我們可以從這些不同的疾病模型中獲取數(shù)據(jù)，然后使用數(shù)據(jù)分析工具和機器學(xué)習(xí)來找出每種疾病在生物學(xué)上的獨特之處，”Tomer博士說。“以系統(tǒng)的方式，我們可以模擬數(shù)百種與這些疾病相關(guān)的基因突變，并使用MoNNets梳理出不同基因如何具體影響大腦回路和健康。”托默博士和他的同事說，這樣的數(shù)據(jù)可能會為更準確的診斷和更好的治療選擇開辟道路。
它也有可能改變科學(xué)家對精神疾病的看法。
“我們從對動物和人類大腦的觀察中早就知道，神經(jīng)元回路水平的缺陷在一系列精神疾病中普遍存在，盡管這些疾病的遺傳基礎(chǔ)如此多樣，”Gogos博士說，他也是哥倫比亞瓦格洛斯內(nèi)外科醫(yī)學(xué)院生理學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和精神病學(xué)教授。Gogos博士說，與其將精神疾病描述為大腦中的化學(xué)失衡，只需要管理正確的藥物，概念框架正在轉(zhuǎn)向?qū)⒕窦膊∽鳛橐环N回路障礙。
“MoNNets令人興奮的是，他們正在開辟新的多功能機會，在培養(yǎng)皿中體外模擬和研究這些電路缺陷，”他說。
JordanHamm博士是喬治亞州立大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家，他不是自然通訊論文的作者之一，他是MoNNets的早期粉絲。他自己在精神分裂癥方面的工作側(cè)重于哺乳動物大腦如何通過局部神經(jīng)回路和遠程全球大腦網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用來處理感覺信息。
“MoNNets代表了生物醫(yī)學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)工具的重大進步，特別是針對神經(jīng)回路和網(wǎng)絡(luò)病理的治療，”哈姆博士說。“這些病癥包括一些最具破壞性且仍未得到充分治療的疾病，其中包括精神分裂癥、自閉癥和抑郁癥。”
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