研究人員在胰腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)引發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病的分子開關(guān)

到今年年底，美國(guó)將有超過 62,000 人被診斷出患有胰腺癌，其中絕大多數(shù)人患有一種致命的侵襲性亞型，即胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDA)。PDA 影響超過 90% 的胰腺癌患者，平均 5 年生存率低于 10%。

現(xiàn)在，紐約長(zhǎng)老會(huì)/哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心赫伯特歐文綜合癌癥中心 (HICCC) 的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)的表達(dá)水平在 PDA 細(xì)胞中的原發(fā)性癌癥生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移性傳播之間起到分子開關(guān)的作用。該研究于 6 月 24 日在線發(fā)表在Molecular Cell雜志上，為可能的治療方法提供了關(guān)鍵見解，該治療方法可以切換這種分子開關(guān)以阻止疾病傳播到其他器官。

“轉(zhuǎn)移是許多癌癥類型致死性的基礎(chǔ)，這在胰腺癌中尤為突出，”哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯癌癥遺傳學(xué)研究所 (ICG) 遺傳學(xué)與發(fā)展助理教授 Iok In Christine Chio 博士說內(nèi)科醫(yī)生和外科醫(yī)生學(xué)院 (VP&S)，HICCC 腫瘤生物學(xué)和微環(huán)境項(xiàng)目的成員，以及該研究的首席研究員。“了解轉(zhuǎn)移和開發(fā)針對(duì)和預(yù)防轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的療法對(duì)于改變胰腺癌患者的前景至關(guān)重要。”

這種名為甲硫氨酸亞砜還原酶 A (MSRA) 的蛋白質(zhì)因其在轉(zhuǎn)移性胰腺癌細(xì)胞中異常低的表達(dá)水平而引起了 Chio 博士及其同事的注意。為了弄清楚其目的，他們使用基因組編輯技術(shù) CRISPR-Cas9 從 PDA 細(xì)胞中刪除 MSRA 的代碼，這大大增加了它們轉(zhuǎn)移的可能性。

最終，他們意識(shí)到高水平的 MSRA 表達(dá)使正在生長(zhǎng)的細(xì)胞成為原發(fā)性腫瘤的一部分，而低水平的 MSRA 表達(dá)似乎會(huì)推動(dòng)細(xì)胞轉(zhuǎn)移。換句話說，MSRA 表達(dá)水平似乎像一個(gè)分子開關(guān)一樣運(yùn)作。

接下來，研究人員研究了胰腺類器官，這是一種可以在體外模擬其生物活性的腫瘤的 3D 表示，以分析如何實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)換。Chio 博士之前曾在冷泉港實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任博士后研究員開發(fā)了胰腺癌的類器官模型系統(tǒng)。應(yīng)用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)(一種使用化學(xué)探針來識(shí)別蛋白質(zhì)氧化變化的技術(shù))揭示了 MSRA 控制某些參與葡萄糖代謝的靶蛋白的氧化，這是癌細(xì)胞增殖和遷移所需的過程。

“具體來說，我們發(fā)現(xiàn)丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 是葡萄糖代謝途徑中的一種關(guān)鍵酶，它在轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞而非原發(fā)性腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出氧化標(biāo)記，”她說。“簡(jiǎn)而言之，將 PKM2 視為十字路口的紅綠燈。PKM2 上的這種氧化標(biāo)記充當(dāng)了綠燈，允許癌細(xì)胞擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，這對(duì)胰腺癌患者來說是致命的結(jié)果。”

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