深入了解可能導(dǎo)致更好的風(fēng)險篩查的乳腺癌基因

BRCA1基因的遺傳突變會顯著增加一個人患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險——但并非該基因的每個突變都是有害的。為了讓患者及其醫(yī)生更好地了解和管理個體癌癥風(fēng)險，亨斯邁癌癥研究所的研究人員評估了數(shù)百種不同的突變?nèi)绾斡绊?BRCA1 蛋白的關(guān)鍵功能。

在 2022 年 6 月 2 日發(fā)表在《美國人類遺傳學(xué)雜志》上的一項研究中，亨斯邁癌癥研究所研究員、猶他大學(xué) (U of U) 腫瘤科學(xué)教授 Sean Tavtigian 博士解釋說，這些信息可用于評估每一種突變的臨床意義——他們發(fā)現(xiàn)只有一小部分會導(dǎo)致疾病。

基因檢測可以確定一個人是否攜帶已知會增加癌癥風(fēng)險的 BRCA1 基因突變。那些這樣做的人可能需要比建議的平均風(fēng)險人群更頻繁的癌癥篩查。他們還可以考慮進行預(yù)防性手術(shù)或化學(xué)預(yù)防以降低風(fēng)險。但是，當(dāng)測試揭示出一種意義不明的變體時，患者和臨床醫(yī)生缺乏指導(dǎo)此類決定所需的信息。

“有數(shù)以萬計的患者在 BRCA1 中存在未分類的變異，”領(lǐng)導(dǎo)這項新研究的 Tavtigian 說。他說，其中許多會導(dǎo)致 BRCA1 蛋白發(fā)生細微的變化，僅改變構(gòu)成它的近 2,000 種氨基酸中的一種。其中一些變化(稱為錯義替換)會干擾 BRCA1 的工作能力并增加癌癥發(fā)展的可能性。其他人沒有。

通過實驗室測試、計算分析和臨床數(shù)據(jù)，研究人員正在梳理這些突變的影響。“在接下來的幾年里，我們應(yīng)該能夠?qū)?BRCA1 中所有可能的錯義替換進行分類，”Tavtigian 說。這些信息將提高醫(yī)生根據(jù)基因檢測評估患者患癌癥風(fēng)險的能力。他的團隊的新工作使研究人員更接近這一目標。

為了評估大量潛在的錯義突變，Tavtigian 和他的同事將注意力集中在 BRCA1 的一個關(guān)鍵區(qū)域：蛋白質(zhì)需要與重要的伙伴 BARD1 相互作用的片段。該區(qū)域內(nèi)可能發(fā)生近 600 種不同的錯義替換。Tavtigian 的團隊用它們每個人都制作了 BRCA1 的版本，并測試了它們與實驗室培養(yǎng)的人類細胞內(nèi)的 BARD1 結(jié)合的效率。

由于 BRCA1 如果不能與 BARD1 結(jié)合就無法發(fā)揮作用，因此該團隊能夠使用該實驗室測試的結(jié)果來評估每個錯義替換會增加攜帶者患癌癥風(fēng)險的可能性。使用 Tavtigian 團隊先前開發(fā)的基于點的數(shù)學(xué)系統(tǒng)，他們確定 89% 的錯義替換是良性的、可能是良性的、致病的或可能致病的——美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會 (ACMG) 推薦的類別評估疾病相關(guān)基因的變異。研究小組測試的錯義突變中只有不到 20% 被發(fā)現(xiàn)是致病性的，只有一小部分突變?nèi)蕴幱诓淮_定意義類別中。

來自數(shù)十萬癌癥患者和非癌癥患者的數(shù)據(jù)被用來驗證這些發(fā)現(xiàn)，并確認在他們的實驗室測試中 BRCA1 與 BARD1 的相互作用是突變導(dǎo)致疾病可能性的可靠指標。

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