BRCA1基因的遺傳突變會顯著增加一個人患乳腺癌和卵巢癌的風險——但并非該基因的每個突變都是有害的。為了讓患者及其醫(yī)生更好地了解和管理個體癌癥風險，亨斯邁癌癥研究所的研究人員評估了數(shù)百種不同的突變?nèi)绾斡绊?BRCA1 蛋白的關鍵功能。
在 2022 年 6 月 2 日發(fā)表在《美國人類遺傳學雜志》上的一項研究中，亨斯邁癌癥研究所研究員、猶他大學 (U of U) 腫瘤科學教授 Sean Tavtigian 博士解釋說，這些信息可用于評估每一種突變的臨床意義——他們發(fā)現(xiàn)只有一小部分會導致疾病。
基因檢測可以確定一個人是否攜帶已知會增加癌癥風險的 BRCA1 基因突變。那些這樣做的人可能需要比建議的平均風險人群更頻繁的癌癥篩查。他們還可以考慮進行預防性手術或化學預防以降低風險。但是，當測試揭示出一種意義不明的變體時，患者和臨床醫(yī)生缺乏指導此類決定所需的信息。
“有數(shù)以萬計的患者在 BRCA1 中存在未分類的變異，”領導這項新研究的 Tavtigian 說。他說，其中許多會導致 BRCA1 蛋白發(fā)生細微的變化，僅改變構成它的近 2,000 種氨基酸中的一種。其中一些變化(稱為錯義替換)會干擾 BRCA1 的工作能力并增加癌癥發(fā)展的可能性。其他人沒有。
通過實驗室測試、計算分析和臨床數(shù)據(jù)，研究人員正在梳理這些突變的影響。“在接下來的幾年里，我們應該能夠對 BRCA1 中所有可能的錯義替換進行分類，”Tavtigian 說。這些信息將提高醫(yī)生根據(jù)基因檢測評估患者患癌癥風險的能力。他的團隊的新工作使研究人員更接近這一目標。
為了評估大量潛在的錯義突變，Tavtigian 和他的同事將注意力集中在 BRCA1 的一個關鍵區(qū)域：蛋白質需要與重要的伙伴 BARD1 相互作用的片段。該區(qū)域內(nèi)可能發(fā)生近 600 種不同的錯義替換。Tavtigian 的團隊用它們每個人都制作了 BRCA1 的版本，并測試了它們與實驗室培養(yǎng)的人類細胞內(nèi)的 BARD1 結合的效率。
由于 BRCA1 如果不能與 BARD1 結合就無法發(fā)揮作用，因此該團隊能夠使用該實驗室測試的結果來評估每個錯義替換會增加攜帶者患癌癥風險的可能性。使用 Tavtigian 團隊先前開發(fā)的基于點的數(shù)學系統(tǒng)，他們確定 89% 的錯義替換是良性的、可能是良性的、致病的或可能致病的——美國醫(yī)學遺傳學會 (ACMG) 推薦的類別評估疾病相關基因的變異。研究小組測試的錯義突變中只有不到 20% 被發(fā)現(xiàn)是致病性的，只有一小部分突變?nèi)蕴幱诓淮_定意義類別中。
來自數(shù)十萬癌癥患者和非癌癥患者的數(shù)據(jù)被用來驗證這些發(fā)現(xiàn)，并確認在他們的實驗室測試中 BRCA1 與 BARD1 的相互作用是突變導致疾病可能性的可靠指標。
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