新型臨床前藥物可能具有對(duì)抗抑郁癥 腦損傷和認(rèn)知障礙的潛力

James Bibb 博士及其同事描述了一種新的臨床前藥物，它有可能對(duì)抗抑郁癥、腦損傷和損害認(rèn)知的疾病。該藥物具有明顯的腦滲透性，可抑制激酶 Cdk5。

Cdk5 是腦神經(jīng)元信號(hào)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。經(jīng)過(guò)三十多年的研究，它與神經(jīng)精神和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病和帕金森病。在小鼠體內(nèi)敲除這種酶可以使它們對(duì)壓力有彈性，增強(qiáng)它們的認(rèn)知能力，保護(hù)神經(jīng)元免受中風(fēng)和頭部創(chuàng)傷，并減少神經(jīng)退行性變。

雖然 Cdk5 抑制劑可以提供潛在的治療益處和研究基本腦功能的新方法，但以前的第一代和第二代抗 Cdk5 化合物在很大程度上被血腦屏障阻斷，該屏障限制溶質(zhì)從血液運(yùn)動(dòng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞外液。迄今為止，沒(méi)有 Cdk5 抑制劑被批準(zhǔn)用于治療任何神經(jīng)精神疾病或退行性疾病。

Bibb 及其同事現(xiàn)在報(bào)告了他們的抗 Cdk5、腦滲透化合物 25-106 的詳細(xì)信息。他們還表明，全身給藥 25-106 會(huì)改變小鼠的神經(jīng)行為，從而減少焦慮樣行為。

“作為第一個(gè)強(qiáng)大的全身性抑制劑，25-106 代表了一種令人興奮、可擴(kuò)展和可轉(zhuǎn)化的藥理學(xué)工具，用于研究 Cdk5 活性在野生型動(dòng)物中的功能，”阿拉巴馬大學(xué)伯明翰外科學(xué)系教授 Bibb 說(shuō).“實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)適用性可能被認(rèn)為是朝著測(cè)試 Cdk5 抑制劑治療神經(jīng)精神和神經(jīng)退行性疾病邁出的一步。這為未來(lái)研究評(píng)估腦滲透 Cdk5 抑制劑對(duì)抗壓力、焦慮、抑郁、成癮的效果提供了一個(gè)有希望的前景、癌癥和神經(jīng)退行性疾病。”

這項(xiàng)名為“腦滲透性 Cdk5 抑制劑的全身給藥會(huì)改變神經(jīng)行為”的研究發(fā)表在《藥理學(xué)前沿》雜志上。

在論文中，研究人員描述了氨基吡唑基抑制劑的合成，他們使用分子模型表明 25-106 似乎與成熟的 Cdk5 抑制劑 roscovitine 占據(jù)相同的疏水結(jié)合口袋。

他們表明，25-106 在離體腦紋狀體切片中以劑量依賴性方式抑制 Cdk5 活性，并且在小鼠全身給藥后它也能穿透大腦以抑制體內(nèi) Cdk5。他們測(cè)量了 25-106 在血漿和小鼠大腦中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，以及 25-106 在肝臟和腎臟中的脫靶分布。

給予全身 25-106 的小鼠在曠場(chǎng)迷宮試驗(yàn)和懸尾試驗(yàn)中表現(xiàn)出調(diào)節(jié)的神經(jīng)行為，這是以前與 Cdk5 敲除小鼠有關(guān)的抗焦慮變化。

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