根據(jù) 2018 年疾病控制和預(yù)防中心的監(jiān)測，美國大約有四分之一的兒童在 8 歲時被診斷出患有自閉癥譜系障礙 (ASD)。兒童的 DNA 如何促進 ASD 的發(fā)展一直是個謎。最近，臨床醫(yī)生和科學(xué)家更仔細(xì)地研究了新的或從頭的 DNA 變化，這意味著它們只存在于受影響的個體中，而不存在于父母中。研究人員已經(jīng)看到，這些變化可能導(dǎo)致大約 30% 的 ASD。然而，哪些從頭變異在導(dǎo)致 ASD 中起作用仍然未知。
貝勒醫(yī)學(xué)院和德克薩斯兒童醫(yī)院的研究人員采用了一種新方法來研究從頭 ASD 基因變異。在發(fā)表在《細(xì)胞報告》雜志上的這項多機構(gòu)研究中，他們在實驗室果蠅中應(yīng)用了復(fù)雜的遺傳策略，以確定西蒙斯單純形集合 (SSC) 中發(fā)現(xiàn)的從頭變異的功能后果，其中包括大約 2,600 個受自閉癥譜系影響的家庭無序。令人驚訝的是，他們的工作還讓他們發(fā)現(xiàn)了一種新形式的罕見疾病，這種疾病是由一種名為 GLRA2 的基因引起的。
“自閉癥譜系障礙包括復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育狀況，在社交互動、溝通和興趣受限或重復(fù)行為方面存在障礙。在當(dāng)前的研究中，我們根據(jù)來自 SSC 中的一組自閉癥譜系障礙患者的信息啟動了我們的工作，這些患者的基因組及其家庭的基因組已經(jīng)測序，”共同通訊作者、貝勒大學(xué)分子和人類遺傳學(xué)和神經(jīng)科學(xué)助理教授、德克薩斯兒童醫(yī)院 Jan and Dan Duncan 神經(jīng)學(xué)研究所研究員山本伸彌博士說。“我們的第一個目標(biāo)是確定與 ASD 相關(guān)的具有不利影響的基因變異。”
該團隊與果蠅實驗室模型合作，以確定 ASD 相關(guān)變體的生物學(xué)后果。他們選擇了 SSC 中鑒定的 74 個基因中的79 個 ASD 變體，并從三個不同的角度研究了每個 ASD 相關(guān)基因變體與作為對照的常見基因序列(參考)相比的影響。
共同第一作者，Hugo Bellen 博士實驗室的博士后研究員 Paul Marcogliese 博士協(xié)調(diào)了敲除相應(yīng)果蠅基因的工作，并檢查了它們在神經(jīng)系統(tǒng)中的生物學(xué)功能和表達模式。然后，他們用在患者身上發(fā)現(xiàn)的人類基因變體或參考序列替換了果蠅基因，并確定了它如何影響果蠅的生物學(xué)功能。
與攜帶參考人類基因或變異形式的果蠅一起工作，共同第一作者、貝勒 Michael Wangler 博士實驗室的博士后研究員 Jonathan Andrews 博士是研究這些基因變異如何影響果蠅行為的關(guān)鍵人物。由于 ASD 患者表現(xiàn)出重復(fù)行為模式以及社交互動的變化，他評估了患者變異對一系列社交和非社交蒼蠅行為的影響，例如求愛和梳理毛發(fā)。“有趣的是，對這些基因中的許多基因的操縱也會導(dǎo)致果蠅的行為改變，”安德魯斯說。“我們發(fā)現(xiàn)了許多帶有 ASD 變異的人類基因，這些基因在果蠅中表達時會改變行為，提供了這些具有功能性后果的功能性證據(jù)。”
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