針對(duì)癌癥中的BRAF和甲乙酮的藥物在治療具有BRAF基因突變的黑色素瘤亞群方面顯示出希望，但是通常會(huì)出現(xiàn)耐藥性，從而逆轉(zhuǎn)這些藥物的益處并限制患者的存活。研究表明，腫瘤抵抗這種方法有兩種常見方式。
到目前為止，這些抵抗機(jī)制被認(rèn)為是獨(dú)立的，但是賓夕法尼亞大學(xué)亞伯拉罕森癌癥中心的一項(xiàng)新研究首次表明，它們實(shí)際上是通過一種新發(fā)現(xiàn)的叫做er易位的過程聯(lián)系在一起的。這個(gè)機(jī)制導(dǎo)致連鎖反應(yīng)，并激活第二個(gè)。此外，由于已經(jīng)有藥物可以阻斷ER易位的某些步驟，這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為克服耐藥性的新方法打開大門。研究人員今天在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)，BRAF突變發(fā)生在一種叫做MAPK的遺傳途徑中，已知它們會(huì)驅(qū)動(dòng)黑色素瘤中的腫瘤生長(zhǎng)。這種突變通常針對(duì)BRAF抑制劑和稱為甲乙酮抑制劑的藥物的組合。這些阻斷了ERK，ERK是MAPK途徑中的一種重要蛋白質(zhì)。這種組合導(dǎo)致黑色素瘤的反應(yīng)率更高，但耐藥性很普遍。第一個(gè)常見的抵抗機(jī)制是ERK找到了一種方法來重新激活自己，繞過了抑制劑的預(yù)期效果。第二種常見的抵抗機(jī)制被稱為自噬——癌細(xì)胞為了生存而恢復(fù)部分自我的機(jī)制。
“在這項(xiàng)研究中，我們不僅確定了如何重新激活ERK，還認(rèn)為這種重新激活實(shí)際上增加了自噬，”Ravi K.Amaravadi醫(yī)學(xué)博士說，他是這項(xiàng)研究的高級(jí)作者，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院血液腫瘤學(xué)副教授，也是艾布拉姆森癌癥中心癌癥治療項(xiàng)目的聯(lián)合主任。
研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)黑色素瘤細(xì)胞暴露于BRAF和甲乙酮抑制劑時(shí)，MAPK途徑中的蛋白質(zhì)——包括erK——從稱為細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞部分轉(zhuǎn)移到另一個(gè)稱為內(nèi)胚層網(wǎng)(ER)的細(xì)胞。研究人員將這種運(yùn)動(dòng)稱為“er易位”，他們發(fā)現(xiàn)這是ERK再激活所必需的，然后它會(huì)增加自噬。因此，這項(xiàng)工作將ERK再激活和自噬這兩種最常見的抵抗這些治療的機(jī)制聯(lián)系起來，形成了一個(gè)由ER易位控制的統(tǒng)一途徑?！皳?jù)我們所知，這是歷史上第一次證明MAPK蛋白的ER易位是導(dǎo)致耐藥性的調(diào)節(jié)過程，這是該領(lǐng)域的主要概念發(fā)展，”這項(xiàng)研究的主要作者Rani Ojha博士說。阿馬拉瓦迪實(shí)驗(yàn)室博士后研究員。
研究人員指出，由于靶向治療已經(jīng)存在，可以抑制控制ER易位調(diào)節(jié)過程的單個(gè)元素，因此有可能開發(fā)出一種可以阻斷ERK再激活和自噬的聯(lián)合治療，從而惠及更多患者。理查德張伯倫腫瘤學(xué)研究教授、艾布拉姆斯森癌癥中心翻譯研究副主任康斯坦丁諾斯考梅尼斯博士，其實(shí)驗(yàn)室為此工作做出了巨大貢獻(xiàn)。本工作得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(R01CA169134，P01 CA114046，P01 CA165997，P30 CA016520，孢子P50 CA174523，R01CA198015)的支持。
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