鼠疫菌和其他細菌毒素復(fù)合物的解碼

細菌已經(jīng)建立了各種感染生物體的策略，并將其用作營養(yǎng)來源。許多微生物通過簡單地刺穿細胞外殼，利用毒素來破壞細胞膜。人類致病細菌，如鼠疫耶爾森菌或沙門氏菌科的其他細菌，產(chǎn)生了一種更微妙的機制：它們通過使用特殊的毒素復(fù)合物注射毒藥。

多特蒙德馬克斯普朗克分子生理學(xué)研究所的斯特凡勞恩塞爾領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，以發(fā)光桿菌為例，已經(jīng)能夠充分證明這種復(fù)雜的機制。

細菌毒素是最有效的天然毒物之一。最強的毒素包括，例如，破傷風(fēng)和肉毒桿菌毒素(肉毒桿菌毒素)，當(dāng)只施用千分之一克時，它已經(jīng)是有毒的。細菌已經(jīng)開發(fā)了各種策略和機制來將其毒素引入生物體。發(fā)光桿菌發(fā)光。鼠疫耶爾森菌、鼠疫耶爾森菌和沙門氏菌科細菌使用所謂的Tc毒素，該毒素由幾種成分組成(TcA、TcB、TcC)。直到最近，還不清楚這些子單元是如何協(xié)同工作的。

在大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)的X射線晶體學(xué)無法分析復(fù)雜細菌毒素等大型生物分子的結(jié)構(gòu)，因為它們無法轉(zhuǎn)化為所需的結(jié)晶狀態(tài)。然而，冷凍電鏡不需要結(jié)晶樣品。即使是大規(guī)?；衔锏某上褚部梢酝ㄟ^非?？焖俚乩鋬鏊鼈?，并在零下196度的顯微鏡下直接檢查它們來完成。利用cryo-EM，Stefan Raunser的團隊可以確定發(fā)光桿菌的三維結(jié)構(gòu)毒素是第一個近原子細節(jié)。結(jié)構(gòu)顯示，TcA最大的亞基呈鐘形，由一個被外殼包圍的通道組成。鐘罩的上部與TcB和TcC亞單位形成的毒囊結(jié)合在一起。細胞膜上的受體識別鐘罩的下部，裝載的有毒化合物被結(jié)合。

一旦周圍介質(zhì)的pH值發(fā)生變化，毒素的外殼就會打開，從而暴露出通道。將蛋白質(zhì)鏈保持在高壓下，然后迅速將通道推回細胞膜，就像注射毒藥的注射器針頭一樣。后者是一種催化細胞骨架聚集，導(dǎo)致細胞死亡的酶。

分子守門員

科學(xué)家們?nèi)匀蝗狈ψ詈蟮募毠?jié)來完全理解如何注射毒藥。他們需要知道這個裝置是如何控制的。來自多特蒙德的團隊與馬丁斯里德馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所的馬納吉特哈耶-哈特研究團隊合作實現(xiàn)了這一目標。新的研究集中在一個小發(fā)夾結(jié)構(gòu)，也被稱為“看門人”。這樣可以控制來自TcA亞單位通道的毒物——這個通道類似于一個六葉片的螺旋槳。當(dāng)膠囊與通道結(jié)合時，邊界區(qū)域被重新組織：看門人從螺旋槳中心擰開并露出中心開口，該開口現(xiàn)在精確地連接到TcA子單元的通道?？茖W(xué)家還可以證明，毒素膠囊中酶的存在對整個毒素復(fù)合物的形成至關(guān)重要。這指出了一種可能的控制機制，它確保了TcA亞單位只被充滿毒性的膠囊。

即使在今天，細菌感染仍然是嚴重疾病(如敗血癥)的最常見原因。抗生素的廣泛使用導(dǎo)致致命耐藥性的發(fā)展，這使得更難贏得與人類病原菌的斗爭。揭示細菌感染的機制將有助于更好地理解人類病原菌的作用方式。對Tc毒素注射特殊機制的新認識可以作為開發(fā)創(chuàng)新治療方法的起點。

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