正常細胞有一個復雜的檢查和平衡系統(tǒng)，可以調節(jié)細胞分裂。在癌癥中，平衡有利于細胞增殖。這種不平衡是由癌蛋白(促進細胞生長的蛋白質)水平或活性的增加或腫瘤抑制因子(限制細胞生長的蛋白質)水平或活性的降低引起的。例如，在正常細胞中，腫瘤抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)控制細胞生長、遷移和永生化以控制細胞。一些癌癥，如肺癌，具有高水平的癌癥蛋白和稱為su(var)3-9、zeste、trithorax(SET)的大體積增強子。它與PP2A結合，抑制PP2A的正常功能，導致癌癥生長檢查點丟失。
南卡羅來納醫(yī)科大學(MUSC)在癌癥生物學背景下研究脂質信號的研究人員研究了SET和PP2A與鞘脂神經酰胺(一種普遍存在的細胞膜成分和重要的信號脂質)之間關系的分子細節(jié)，鞘脂神經酰胺與SET相互作用以調節(jié)其功能。他們的研究結果于2019年3月27日由FASEB Journal在線發(fā)表，確定了SET蛋白形態(tài)的特定轉角，為神經酰胺提供了緊密貼合，從而導致SET從PP2A中釋放出來，恢復其生長抑制功能。
“這是我們第一次使用結構生物學技術來理解脂質是如何與蛋白質結合的，”貝西姆奧格雷門博士說，他是這項研究的資深作者，是霍林斯癌癥中心(HCC)的研究員，也是HCC發(fā)展性癌癥治療研究項目的負責人。該項目，以及MUSC生物化學和分子生物學教授。
用X射線結晶學很難確定神經酰胺-SET界面的形狀，因此Ogretmen和他的團隊與MUSC的核磁共振(NMR)核心設施合作克服了這一障礙。這項工作確定了SET蛋白中與神經酰胺接觸的關鍵氨基酸，從而確定了脂質結合口袋。進一步的研究表明，美國食品和藥物管理局批準的免疫抑制藥物芬戈莫德(一種被稱為FTY720的鞘脂類似物)也可以結合到這個脂質結合口袋。
這種結構分析代表了癌癥精確治療道路上的關鍵一步。
“使用核磁共振引導的研究，你可以了解如何真正靶向癌癥蛋白質，”奧格雷門說。"在繼續(xù)這些研究后，你還可以了解靶向癌癥蛋白質是如何導致細胞死亡的."
這導致Ogretmen看到SET和PP2A之間的交互。PP2A是一種復合酶，由三種成分組成，每種成分都含有許多同種型。這意味著數百種不同的PP2A組合可以存在于同一個細胞中。通常，假設所有PP2A亞型的功能相同，或者它們是多余的。
有趣的是，這項研究表明，PP2A比以前想象的要復雜。
Ogretmen說：“我們知道有一種特定的PP2A亞型，它被SET癌蛋白靶向?！爱斘覀兺ㄟ^神經酰胺或Fingomod從PP2A中釋放這種癌癥蛋白時，我們發(fā)現一種特定類型的PP2A亞型被激活了。”
在癌細胞中，SET與特定的PP2A亞型結合并抑制PP2A的腫瘤抑制功能。Fingomod和SET的結合阻止SET結合PP2A，使PP2A具有活性并殺死癌細胞。雖然PP2A亞型有很多，但Ogretmen認為他的小組鑒定的亞型可能被SET選擇性調節(jié)，然后其他的PP2A亞型也可以被調節(jié)。
總之，這項研究詳細了解了分子是如何被看待的，以及分子與靶標的關系，這些結構細節(jié)為未來的藥物開發(fā)提供了平臺。為此，Ogretmen和他的團隊正在使用基于結構的建模和合理的藥物設計來開發(fā)模仿Fingomod的抑制劑，并且可以與SET上的脂質結合口袋相結合。此外，他們已經開始篩選FDA批準的現有藥庫。這些藥物的作用機制與芬戈莫德相似，無免疫抑制作用。這種方法的優(yōu)點是該藥物已被證明對人類使用是安全的，這將縮短臨床使用時間。
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