根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學院科學家的一項新研究，與阿爾茨海默病相關的基因突變改變了該病患者某些免疫細胞中的信號通路。該團隊還發(fā)現(xiàn)，在臨床前模型中，使用一種目前正在癌癥臨床試驗中進行測試的藥物來阻斷該通路可以防止該疾病的許多特征。結果可能會導致新的策略來阻止阿爾茨海默病的發(fā)展或減緩其進展。
該研究于 12 月 1 日發(fā)表在《科學轉化醫(yī)學》上，重點關注小膠質細胞，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞，當大腦出現(xiàn)問題時，它們首先做出反應。研究已經(jīng)確定了許多與阿爾茨海默病相關的遺傳變異，這些變異在小膠質細胞中高度表達，提供了令人信服的證據(jù)，表明這些細胞內的改變可能在疾病的發(fā)生和進展中發(fā)揮作用。
“小膠質細胞在健康條件下是大腦的守護者，但在疾病條件下可能會變得有害。我們的目標是確定它們如何變得有毒并促進阿爾茨海默病的發(fā)病機制，以及我們是否可以確定免疫調節(jié)劑來逆轉毒性而不削弱其正常的保護功能，”資深作者、海倫和羅伯特·阿佩爾阿爾茨海默病研究所主任Li Gan 博士說。疾病研究所和伯頓 P. 和朱迪思 B. Resnick威爾康奈爾醫(yī)學院Feil 家族腦和心智研究所神經(jīng)退行性疾病杰出教授。
阿爾茨海默病是老齡化過程中最普遍的神經(jīng)退行性疾病，全世界約有 4600 萬人受到影響。理論指出了許多潛在的原因，包括與年齡相關的大腦變化，以及遺傳、環(huán)境和生活方式因素。這些會導致大腦中有毒蛋白質的積累——根據(jù)最近的證據(jù)，免疫系統(tǒng)發(fā)生變化——從而導致神經(jīng)元及其連接的喪失。
為了研究大腦的免疫細胞如何導致阿爾茨海默病，Gan 博士和她的同事首先在阿爾茨海默病患者的大腦中建立了個體小膠質細胞的分子指紋，這些患者攜帶TREM2基因突變，顯著增加了個體發(fā)展的風險阿爾茨海默氏病。TREM2 是一種主要由大腦中的小膠質細胞表達的受體，除其他功能外，它通過一種名為 AKT 的酶發(fā)出信號以調節(jié)炎癥和新陳代謝。
該團隊隨后通過結合兩種品系建立了小鼠模型;一種在TREM2基因中攜帶 AD 相關突變，另一種表現(xiàn)出 Tau 聚集體，這是阿爾茨海默氏腦的主要病理標志之一。突變的患者和小鼠都表現(xiàn)出與記憶相關的缺陷，他們的小膠質細胞表達高水平的炎癥分子，并表現(xiàn)出過度活躍的 AKT 信號通路。在小鼠中，用一種叫做 MK-2206 的藥物抑制 AKT 可以逆轉小膠質細胞的炎癥特性，并防止突觸毒性——一種對大腦神經(jīng)元的損傷，是阿爾茨海默病的標志。
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