研究人員發(fā)現(xiàn)早期黑色素瘤轉(zhuǎn)移的新機(jī)制

CNIO 科學(xué)家 Héctor Peinado 領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，NGFR 分子驅(qū)動黑色素瘤早期轉(zhuǎn)移的整個過程，并且在動物模型中阻斷它會大大減少轉(zhuǎn)移。使用 THX-B 實現(xiàn)了減少。該分子正在測試用于治療其他病理，這將加速其在治療腫瘤中的可能應(yīng)用。

西班牙國家癌癥研究中心 (CNIO) 的研究員赫克托·佩納多 (Héctor Peinado) 說：“我們不僅要觀察腫瘤內(nèi)部，還要觀察腫瘤外部。” 腫瘤如何操縱它們的環(huán)境來推進(jìn)是 Peinado 多年來一直試圖回答的重大問題之一。幾十年來，“為了對抗腫瘤，研究人員專注于研究它們的內(nèi)在行為，而不是它們的周圍環(huán)境。”

Peinado 是 CNIO 微環(huán)境與轉(zhuǎn)移小組的負(fù)責(zé)人，該小組研究轉(zhuǎn)移進(jìn)展所涉及的機(jī)制，包括由腫瘤釋放的稱為外泌體的納米顆粒如何操縱腫瘤微環(huán)境以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。本周發(fā)表在《自然癌癥》雜志上的一篇論文描述了黑色素瘤進(jìn)展的這一關(guān)鍵過程是如何發(fā)生的。外泌體前往前哨淋巴結(jié)——最初發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)——從那里它們遠(yuǎn)程準(zhǔn)備好一個有利的環(huán)境——轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位——進(jìn)行轉(zhuǎn)移。在這項研究中，研究人員觀察到 NGFR 分子驅(qū)動了整個過程。

科學(xué)家們還提出 NGFR 作為早期黑色素瘤轉(zhuǎn)移的新生物標(biāo)志物，以定義風(fēng)險組并預(yù)測轉(zhuǎn)移。“前哨淋巴結(jié)中表達(dá) NGFR 的轉(zhuǎn)移細(xì)胞數(shù)量越多，疾病預(yù)后越差，”該研究的共同第一作者 Susana Garcia Silva 說。

與其他皮膚癌不同，黑色素瘤是最具侵襲性的腫瘤之一。原發(fā)病灶還很小的時候就可以轉(zhuǎn)移。沒有早期疾病標(biāo)志物或疾病預(yù)測標(biāo)志物，因此使用NGFR生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)早期準(zhǔn)確的診斷方法可以改善患者的預(yù)后。

預(yù)防轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是 90% 的癌癥死亡的原因。在大多數(shù)情況下，它們被發(fā)現(xiàn)為時已晚。“如果我們能夠在土壤準(zhǔn)備過程中確定腫瘤何時會轉(zhuǎn)移，甚至在它發(fā)生之前，它就會更容易治療和控制它，”Peinado 說。

盡管外泌體——包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞類型釋放的納米囊泡——是在 30 多年前被發(fā)現(xiàn)的，但直到最近幾年才被廣泛研究。2012 年，Peinado 在美國 David Lyden 的實驗室發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞如何釋放外泌體，外泌體將生物學(xué)信息傳遞給周圍的微環(huán)境，指導(dǎo)它甚至在腫瘤細(xì)胞本身穿過身體之前促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

“直到幾年前，腫瘤周圍的微環(huán)境才被忽視?，F(xiàn)在我們知道，腫瘤與其局部環(huán)境和其他生物體的交流是了解癌癥及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)，”Peinado 在 2015 年說，不久之后加入 CNIO 開始他的微環(huán)境和轉(zhuǎn)移小組。

與來自其他腫瘤的許多細(xì)胞一樣，黑色素瘤細(xì)胞主要通過血液循環(huán)和淋巴系統(tǒng)在體內(nèi)傳播和擴(kuò)散。這些循環(huán)腫瘤細(xì)胞定居在淋巴結(jié)中，淋巴結(jié)充當(dāng)水庫或倉庫，并從那里進(jìn)行改變以形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位，這將有利于其他器官的定植。“在這項研究中，我們專注于所謂的最早轉(zhuǎn)移階段的機(jī)制，”Peinado 解釋說。

經(jīng)過七年的廣泛分析，研究人員在《自然癌癥》中描述，黑色素瘤細(xì)胞釋放的外泌體被淋巴結(jié)中的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞募集。在這些細(xì)胞中，外泌體通過 NGFR 分子促進(jìn)淋巴管系統(tǒng)的進(jìn)一步分支和腫瘤細(xì)胞的粘附，使它們能夠存活并遷移到其他部位。“黑色素瘤細(xì)胞分泌攜帶 NGFR 的外泌體來操縱淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的行為并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。”

對抗黑色素瘤轉(zhuǎn)移的第一種可能的治療方法

“我們知道啟動轉(zhuǎn)移的黑色素瘤細(xì)胞會增加 NGFR 的產(chǎn)生，但我們對 NGFR 在外泌體中的可能作用及其在腫瘤外的影響一無所知。”

在發(fā)現(xiàn)這種分子在黑色素瘤轉(zhuǎn)移早期發(fā)展中的作用后，該團(tuán)隊決定研究在小鼠腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增過程中阻斷它的后果。為此，他們使用了一種遺傳方法，即從外泌體中去除了 NGFR，另一種是使用了 NFGR 抑制劑 THX-B 的藥理學(xué)方法。在這兩種情況下，轉(zhuǎn)移都大大減少，為可能的新治療方法來對抗轉(zhuǎn)移開辟了道路。

這可能成為在最有可能成功的最早階段解決轉(zhuǎn)移的首批治療方法之一。

正在研究抑制劑 THX-B 用于治療其他疾病，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變，但尚未探索其治療癌癥的有效性。“我們目前正在開發(fā)其在患者中的臨床應(yīng)用。” 這些結(jié)果可能會擴(kuò)展到阻斷其他過度表達(dá) NGFR 的腫瘤類型的轉(zhuǎn)移。

該研究還表明，淋巴結(jié)中表達(dá) NGFR 的轉(zhuǎn)移細(xì)胞數(shù)量可預(yù)測黑色素瘤患者的疾病進(jìn)展。“對淋巴結(jié)中這些細(xì)胞的分析可以作為疾病進(jìn)展和早期診斷的重要生物標(biāo)志物，”研究人員說。

這項研究是在 Piotr Rutkowski(Maria Sklodowska-Curie 國家腫瘤研究所，華沙)、Michelle Levesque(蘇黎世大學(xué)醫(yī)院)、Uri Saragovi(麥吉爾大學(xué)，蒙特利爾)、Babak Mehrara(紀(jì)念斯隆凱特琳)的國際參與下進(jìn)行的紐約癌癥中心)y David Lyden(紐約威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院)，以及 Andrés Hidalgo (CNIC) 和分子細(xì)胞遺傳學(xué)單位、流式細(xì)胞術(shù)核心單位、小鼠基因組編輯核心單位、電子顯微鏡單位、生物信息學(xué)單位的國家參與, CNIO 的蛋白質(zhì)組學(xué)核心單元和共聚焦顯微鏡核心單元。

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