科學(xué)家們知道，這些差異涉及p53蛋白，這是一種研究充分的腫瘤抑制蛋白，可以啟動(dòng)細(xì)胞的自我毀滅過(guò)程。然而，這種哨兵蛋白的水平在對(duì)輻射敏感度不同的組織中通常是相似的，這就提出了一個(gè)問(wèn)題：p53是如何參與其中的？
哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦茨尼克研究所和麻省總醫(yī)院諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員的一項(xiàng)新研究現(xiàn)在揭示了這個(gè)謎。
在《自然通訊》的報(bào)告中，他們描述了輻射暴露后細(xì)胞的存活如何依賴于p53隨時(shí)間的變化。無(wú)害組織中，p53水平升高并保持高水平，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。P53水平在易受輻射損傷的組織中波動(dòng)。
“動(dòng)力學(xué)問(wèn)題。事情是如何隨著時(shí)間變得重要的，”諾華系統(tǒng)生物學(xué)合著者、HMS教授Galit Lahav說(shuō)?！爱?dāng)我們只看快照時(shí)，我們理解生物學(xué)的能力是有限的。通過(guò)了解事物隨時(shí)間的變化，我們獲得了更豐富的信息，這對(duì)解剖疾病和創(chuàng)造新的療法至關(guān)重要?！?
值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)提出了改善癌癥聯(lián)合治療的新策略。研究小組發(fā)現(xiàn)，給小鼠服用某些藥物可以防止p53水平的下降和振蕩，從而使某些類型的腫瘤更容易受到輻射。用這種方法治療的腫瘤比單純放療或單純藥物治療的腫瘤明顯縮小。
“我們可以將顳葉p53表達(dá)的差異與輻射反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)。這些見(jiàn)解使我們能夠?qū)⒛洼椛淠[瘤‘欺騙’成具有更高輻射敏感性的腫瘤，”通信作者、放射學(xué)教授和薩爾家族HMS教授Ralph Weissleder說(shuō)。大眾綜合系統(tǒng)生物學(xué)。“這是一項(xiàng)令人興奮的研究，它表明以嚴(yán)格量化的方式完成的基礎(chǔ)科學(xué)可以帶來(lái)新的重要臨床發(fā)現(xiàn)?！?
當(dāng)細(xì)胞暴露在電離輻射下時(shí)，高能原子粒子會(huì)隨機(jī)攻擊內(nèi)部精密分子機(jī)器。如果損傷，特別是對(duì)DNA的損傷無(wú)法修復(fù)，細(xì)胞就會(huì)自毀，保護(hù)周圍的組織和生物。
切腹細(xì)胞的這種行為受p53調(diào)控，p53是基因組損傷的前哨。這種蛋白質(zhì)也是一種眾所周知的腫瘤抑制因子——大約一半的人類癌癥有p53突變，這使得它有缺陷或次優(yōu)。此前，Lahav和他的同事揭示了p53隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)行為，以及它如何影響抗癌藥物的療效、細(xì)胞命運(yùn)等。
一起變強(qiáng)
在目前的研究中，Lahav、Weissleder和他們的團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠對(duì)電離輻射的敏感性差異很大，但眾所周知，脾臟和胸腺這兩個(gè)可以表達(dá)相當(dāng)水平p53的組織非常脆弱，大小不同，對(duì)輻射的抵抗力更強(qiáng)。
正常情況下，細(xì)胞幾乎不表達(dá)p53。輻射暴露后，所有四個(gè)組織都表達(dá)了升高的p53和其他預(yù)期的DNA和細(xì)胞損傷標(biāo)記。但定量影像學(xué)分析顯示，照射后數(shù)小時(shí)，腸內(nèi)p53達(dá)到高峰后下降。相反，在同一時(shí)期，脾臟和胸腺中的p53仍然很高。
為了探索p53行為的影響，研究小組使用了一種實(shí)驗(yàn)性抗癌藥物來(lái)抑制MDM2(一種降解p53的蛋白質(zhì))。他們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)阻斷輻射暴露后MDM2的活性，p53可能被迫在細(xì)胞中保持升高，否則它將降低。通常，在更耐輻射的腸道中，添加藥物會(huì)降低細(xì)胞活力和存活率。
有些癌癥可能對(duì)放射療法有抵抗力。因此，研究小組討論了操縱p53動(dòng)力學(xué)是否會(huì)增加腫瘤易感性，重點(diǎn)是具有無(wú)突變的功能性p53的人結(jié)腸癌細(xì)胞系。
在移植了人結(jié)腸癌腫瘤的小鼠中，研究小組觀察到，在照射后不久給予單劑量MDM2抑制劑后，腫瘤明顯縮小。大約6周后，接受放射和藥物治療的腫瘤比單獨(dú)接受藥物治療的腫瘤小5倍，只有接受放射治療的腫瘤的一半。
Lahav說(shuō)：“通過(guò)第一次照射，我們迫使癌細(xì)胞激活p53，并向其中添加MDM2抑制劑，這可以使p53的活性更長(zhǎng)?！斑@種組合的效果比任何單一的組合都強(qiáng)得多。”
這些發(fā)現(xiàn)支持了理解p53的動(dòng)力學(xué)以及如何操縱p53來(lái)治療癌癥的重要性。
作者指出，與MDM2抑制劑的聯(lián)合治療目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，但這些努力并不旨在檢查治療的潛在機(jī)制和時(shí)機(jī)。需要進(jìn)一步的研究來(lái)更好地了解p53在癌癥中的動(dòng)力學(xué)，這可以指導(dǎo)如何更好地聯(lián)合和定期治療癌癥患者。
此外，盡管研究人員已經(jīng)確定了輻射暴露后不同組織中p53動(dòng)力學(xué)的差異，但導(dǎo)致這些差異的生物途徑仍然是未來(lái)研究的問(wèn)題。
“對(duì)于P53的實(shí)驗(yàn)室研究，癌癥始終是一個(gè)主要的動(dòng)機(jī)。我們的目標(biāo)是獲取知識(shí)，幫助開(kāi)發(fā)更好、更有效的療法?！崩蛘f(shuō)。"理解p53在不同條件下如何隨時(shí)間變化是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題."
標(biāo)簽：
免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，與本網(wǎng)站立場(chǎng)無(wú)關(guān)。財(cái)經(jīng)信息僅供讀者參考，并不構(gòu)成投資建議。投資者據(jù)此操作，風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)。 如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除！