2021年8 月 19 日——通過向工程化 CAR T 細胞添加基因開關，研究人員開發(fā)了一種遠程控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠精確侵入腫瘤微環(huán)境，以提高殺癌能力。該研究的細節(jié)于8月12日發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上。
CAR T 細胞療法改造患者的 T 細胞并添加嵌合抗原受體以特異性靶向和破壞癌細胞。然而，CAR T 療法并不能可靠地應用于實體瘤。
“這些療法已被證明對患有液體腫瘤的患者非常有效——因此，血液中循環(huán)的腫瘤，如白血病，”華萊士 H. 庫爾特生物醫(yī)學工程系副教授 Gabe Kwong 博士說。佐治亞理工學院和埃默里大學。“不幸的是，對于實體瘤——肉瘤、癌——它們效果不佳。有很多不同的原因。一個巨大的問題是 CAR T 細胞被腫瘤微環(huán)境免疫抑制。”
許多方法使用免疫刺激劑，例如細胞因子、檢查點阻斷抑制劑抗體和雙特異性 T 細胞接合劑 (BiTE)，來提高工程化 T 細胞的抗腫瘤活性，但它們缺乏特異性，并且可能對健康腫瘤產生毒性，從而縮小了它們的范圍。用例。因此，有必要開發(fā)一種在腫瘤和疾病部位靶向并局部激活 CAR T 細胞功能的方法。
Kwong 和他在佐治亞理工學院的團隊開發(fā)了一種光熱控制 T 細胞療法的技術。他們構建并篩選了合成熱基因開關面板，其中包含熱休克元件和核心啟動子的組合，這些啟動子對溫度的溫和升高做出反應，同時保持細胞功能。這些開關旨在控制廣泛的免疫刺激基因，包括 BiTE 和細胞因子超激動劑，以增強關鍵的 T 細胞功能，如增殖和 T 細胞靶向。
該團隊表明，轉基因的熱誘導是短暫的和可逆的，并且在表達轉基因時，熱激活的 T 細胞仍然定位于加熱的位點。
“這些抗癌蛋白非常擅長刺激 CAR T 細胞，但它們毒性太大，不能用于腫瘤之外，”鄺解釋說。“它們毒性太大，無法全身給藥。但通過我們的方法，我們可以安全地定位這些蛋白質。我們獲得了所有好處而沒有缺點。”
觀察到增強的抗腫瘤反應
為了證明這些結構可以通過光熱加熱激活 T 細胞，研究小組使用等離子體金納米棒將近紅外光轉化為熱量。這種經(jīng)過充分研究的納米顆粒已被證明在靜脈內給藥后會被動地積聚在腫瘤中。他們用金納米棒和含有基因開關的工程化 CAR T 細胞注射了具有 CAR 抗原陰性和抗原陽性腫瘤的小鼠。
熱處理20分鐘后，轉基因在腫瘤內表達。重要的是，未加熱的組織保持在基線，表明工程化 CAR T 細胞中的轉基因表達僅限于加熱部位。
該療法更進一步，該團隊在體外加熱了含有熱開關和白細胞介素 15 超激動劑 (IL-15 SA) 的 CAR T 細胞。這些細胞在單次熱處理后產生生理活性水平的 IL-15 SA。接下來，他們將細胞轉移到患有癌癥的小鼠身上。在體內，該治療顯著減少了腫瘤負荷并提高了存活率。
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