幾十年來(lái)，大量對(duì)于治療各種疾病至關(guān)重要的蛋白質(zhì)仍然無(wú)法通過(guò)口服藥物治療。傳統(tǒng)的小分子通常難以與具有平坦表面的蛋白質(zhì)結(jié)合，或者需要對(duì)特定蛋白質(zhì)同系物具有特異性。通常，針對(duì)這些蛋白質(zhì)的較大生物制劑需要注射，限制了患者的便利性和可及性。
在《自然化學(xué)生物學(xué)》上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院ChristianHeinis教授實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們?cè)谒幬镩_發(fā)方面取得了一個(gè)重要的里程碑。他們的研究為新型口服藥物打開了大門，解決了制藥行業(yè)長(zhǎng)期存在的挑戰(zhàn)。
有許多疾病的靶標(biāo)已確定，但無(wú)法開發(fā)出結(jié)合并到達(dá)這些靶標(biāo)的藥物。其中大多數(shù)是癌癥類型，這些癌癥中的許多靶標(biāo)是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，它們對(duì)腫瘤生長(zhǎng)很重要，但無(wú)法被抑制。”
該研究重點(diǎn)關(guān)注環(huán)肽，這是一種多功能分子，以其在結(jié)合具有挑戰(zhàn)性的疾病靶點(diǎn)方面的高親和力和特異性而聞名。與此同時(shí)，開發(fā)環(huán)肽作為口服藥物已被證明是困難的，因?yàn)樗鼈儽晃改c道快速消化或吸收不良。
Heinis說(shuō)：“環(huán)肽對(duì)于藥物開發(fā)非常感興趣，因?yàn)檫@些分子可以與困難的靶標(biāo)結(jié)合，而使用現(xiàn)有方法生成藥物一直具有挑戰(zhàn)性。”“但是環(huán)肽通常不能作為藥丸口服給藥，這極大地限制了它們的應(yīng)用。”
自行車運(yùn)動(dòng)的突破
研究小組以凝血酶為目標(biāo)，凝血酶是一種關(guān)鍵的疾病靶點(diǎn)，因?yàn)樗谘耗讨邪l(fā)揮著核心作用。調(diào)節(jié)凝血酶是預(yù)防和治療中風(fēng)和心臟病等血栓性疾病的關(guān)鍵。
為了生成能夠靶向凝血酶且足夠穩(wěn)定的環(huán)肽，科學(xué)家們開發(fā)了一種兩步組合合成策略來(lái)合成大量具有硫醚鍵的環(huán)肽庫(kù)，從而增強(qiáng)了口服時(shí)的代謝穩(wěn)定性。
“我們現(xiàn)在已經(jīng)成功地產(chǎn)生了環(huán)肽，它可以與我們選擇的疾病靶標(biāo)結(jié)合，并且也可以口服給藥，”Heinis說(shuō)。“為此，我們開發(fā)了一種新方法，在納米級(jí)化學(xué)合成數(shù)千種具有隨機(jī)序列的小環(huán)肽，并在高通量過(guò)程中進(jìn)行檢查。”
兩步一鍋
新方法過(guò)程涉及兩個(gè)步驟，并在同一個(gè)反應(yīng)容器中進(jìn)行，化學(xué)家將這一特點(diǎn)稱為“一鍋”。
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第一步是合成線性肽，然后經(jīng)過(guò)化學(xué)過(guò)程形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)——用技術(shù)術(shù)語(yǔ)來(lái)說(shuō)，就是“環(huán)化”。這是通過(guò)使用“雙親電連接劑”(用于將兩個(gè)分子基團(tuán)連接在一起的化合物)來(lái)形成穩(wěn)定的硫醚鍵來(lái)完成的。
在第二階段，環(huán)化肽經(jīng)歷?；@是將羧酸附著在它們上的過(guò)程，進(jìn)一步使其分子結(jié)構(gòu)多樣化。
該技術(shù)消除了中間純化步驟的需要，允許直接在合成板中進(jìn)行??高通量篩選，結(jié)合數(shù)千種肽的合成和篩選，以識(shí)別對(duì)特定疾病靶點(diǎn)(在本例中為凝血酶)具有高親和力的候選物。
使用該方法，領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)目的博士生ManuelMerz能夠生成一個(gè)包含8,448個(gè)環(huán)肽的綜合庫(kù)，平均分子量約為650道爾頓(Da)，僅略高于建議口服的最大限制500Da可用的小分子。環(huán)肽還表現(xiàn)出對(duì)凝血酶的高親和力。
在大鼠身上進(jìn)行測(cè)試時(shí)，該肽的口服生物利用度高達(dá)18%，這意味著環(huán)肽藥物口服時(shí)，有18%成功進(jìn)入血液并產(chǎn)生治療作用。考慮到口服環(huán)肽的生物利用度通常低于2%，將這一數(shù)字提高到18%對(duì)于生物制劑類別(包括肽)的藥物來(lái)說(shuō)是一個(gè)重大進(jìn)步。
設(shè)定目標(biāo)
通過(guò)實(shí)現(xiàn)環(huán)肽的口服利用，該團(tuán)隊(duì)為治療一系列傳統(tǒng)口服藥物難以解決的疾病開辟了可能性。該方法的多功能性意味著它可以適應(yīng)多種蛋白質(zhì)，有可能在目前醫(yī)療需求未得到滿足的領(lǐng)域帶來(lái)突破。
“為了將該方法應(yīng)用于更具挑戰(zhàn)性的疾病目標(biāo)，例如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，可能需要合成和研究更大的文庫(kù)，”ManuelMerz說(shuō)。“通過(guò)進(jìn)一步自動(dòng)化這些方法的步驟，擁有超過(guò)一百萬(wàn)個(gè)分子的文庫(kù)似乎觸手可及。”
在該項(xiàng)目的下一步中，研究人員將針對(duì)幾個(gè)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用靶點(diǎn)，針對(duì)這些靶點(diǎn)很難開發(fā)基于經(jīng)典小分子的抑制劑。他們相信至少可以為其中一些開發(fā)口服適用的環(huán)肽。
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