貝勒醫(yī)學(xué)院的一組研究人員在尋找全球細(xì)菌抗生素耐藥性問(wèn)題的解決方案方面取得了進(jìn)展，該問(wèn)題導(dǎo)致 2019 年近 130 萬(wàn)人死亡。
該團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上報(bào)告了一種藥物，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)和動(dòng)物模型中，該藥物可顯著降低細(xì)菌產(chǎn)生抗生素耐藥性的能力，從而可能延長(zhǎng)抗生素的有效性。這種藥物稱為氯化地喹啉(DEQ)，是減緩進(jìn)化藥物的概念驗(yàn)證。
通訊作者 Susan M. Rosenberg, Ben F. Love 貝勒大學(xué)癌癥研究主席兼分子和人類遺傳學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)以及分子病毒學(xué)和微生物學(xué)教授。她還是貝勒丹·鄧肯綜合癌癥中心 (DLDCCC) 的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。
在這項(xiàng)研究中，羅森伯格和她的同事們尋找能夠預(yù)防或減緩大腸桿菌在接觸第三種抗生素環(huán)丙沙星(cipro)時(shí)對(duì)兩種抗生素產(chǎn)生耐藥性的藥物，環(huán)丙沙星是美國(guó)第處方抗生素，也是一種相關(guān)抗生素。具有較高的細(xì)菌耐藥率。
這種耐藥性是由感染過(guò)程中細(xì)菌中發(fā)生的新基因突變引起的。研究小組發(fā)現(xiàn)，藥物 DEQ 降低了細(xì)菌中新突變形成的速度。
羅森伯格實(shí)驗(yàn)室之前的工作表明，實(shí)驗(yàn)室中的細(xì)菌培養(yǎng)物暴露于環(huán)丙沙星后會(huì)出現(xiàn)突變率。他們發(fā)現(xiàn)了一種由細(xì)菌應(yīng)激反應(yīng)啟動(dòng)的突變“程序”。應(yīng)激反應(yīng)是遺傳程序，指導(dǎo)細(xì)胞在應(yīng)激期間增加保護(hù)性分子的產(chǎn)生，包括低濃度環(huán)丙啉產(chǎn)生的應(yīng)激。抗生素治療開(kāi)始和結(jié)束時(shí)以及漏服劑量時(shí)會(huì)出現(xiàn)低濃度。
羅森伯格小組和許多其他實(shí)驗(yàn)室都表明，同樣的壓力反應(yīng)也會(huì)增加基因突變的能力。一些突變可以賦予對(duì) cipro 的耐藥性，而其他突變則可以對(duì)尚未遇到的抗生素產(chǎn)生耐藥性。由應(yīng)激反應(yīng)啟動(dòng)的突變產(chǎn)生過(guò)程稱為應(yīng)激誘導(dǎo)突變機(jī)制。
具有抗生素耐藥性突變的細(xì)菌可以在環(huán)普羅存在的情況下維持感染。這項(xiàng)研究首次表明，在用 cipro 治療的動(dòng)物感染中，細(xì)菌激活了已知的應(yīng)激誘導(dǎo)的基因突變過(guò)程。Cipro 耐藥性主要是由于細(xì)菌在臨床和實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生新突變而發(fā)生的，而不是通過(guò)從其他細(xì)菌獲得賦予抗生素耐藥性的基因而發(fā)生的。
為了防止抗生素耐藥性的發(fā)展，研究人員篩選了 1,120 種批準(zhǔn)用于人類的藥物，以確定它們是否能夠降低主要細(xì)菌應(yīng)激反應(yīng)，并證明這種能力可以對(duì)抗耐藥性突變的出現(xiàn)。此外，與直覺(jué)相反的是，他們想要一種不會(huì)減緩細(xì)菌增殖的“隱形”藥物，這將為任何能夠抵抗突變減緩藥物本身的細(xì)菌突變體帶來(lái)生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。也就是說(shuō)，藥物本身不是抗生素。
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