低氧水平可恢復(fù)運(yùn)動(dòng)障礙小鼠模型的平衡和協(xié)調(diào)

現(xiàn)在，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，持續(xù)缺氧(與珠穆朗瑪峰大本營水平相當(dāng)?shù)牡脱鯒l件)治療可以恢復(fù)弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)小鼠模型的平衡和協(xié)調(diào)性。隨著進(jìn)一步的發(fā)展，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)為一種潛在的治療方法提供信息，這種治療方法可以降低人體某些組織中的氧氣水平，從而逆轉(zhuǎn)晚期疾病。該研究最近發(fā)表在《人類分子遺傳學(xué)》上。

“如果我們接受疾病源于基因和環(huán)境的相互作用，那么為什么不操縱環(huán)境呢?” 該研究的資深作者、布羅德研究所成員、哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)教授、馬薩諸塞州總醫(yī)院分子生物學(xué)教授瓦姆西·穆塔 (Vamsi Mootha) 說。

“通過一系列論文，我們報(bào)道了與能量代謝和環(huán)境氧氣相關(guān)的遺傳途徑之間的強(qiáng)烈相互作用。通過從環(huán)境方面攻擊疾病，我們認(rèn)為我們對藥丸中缺氧方法的探索可能會(huì)影響多種遺傳多樣性疾病。”

Mootha 的實(shí)驗(yàn)室自 2016 年以來一直在研究缺氧作為罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療方法。他的實(shí)驗(yàn)室之前的工作表明，缺氧可以預(yù)防弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)小鼠的共濟(jì)失調(diào)(平衡和協(xié)調(diào)受損)，現(xiàn)在的新發(fā)現(xiàn)表明，該方法甚至可以預(yù)防共濟(jì)失調(diào)。在患有更嚴(yán)重疾病的動(dòng)物中逆轉(zhuǎn)它。

最新的研究還提供了越來越多的證據(jù)表明缺氧可以治療多種疾病。例如，上個(gè)月，Mootha 的團(tuán)隊(duì)表明，患有加速衰老疾病的小鼠模型的壽命延長了 50%，并且在低氧條件下表現(xiàn)出較慢的神經(jīng)功能衰退。該成果發(fā)表在PLOS Biology上。

PLOS研究的第一作者、Mootha 實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、馬薩諸塞州總醫(yī)院肺科和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)科。“值得進(jìn)一步探索以了解其機(jī)制，以便我們能夠以更容易傳遞的形式(例如藥丸)來概括它。”

治療比較

弗里德賴希的共濟(jì)失調(diào)是由一種名為 frataxin 的線粒體蛋白缺失引起的，這種蛋白有助于制造許多細(xì)胞途徑(包括參與能量代謝的途徑)所需的稱為鐵硫簇的分子復(fù)合物。弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)患者的這些簇比未患該病的人少，導(dǎo)致受影響細(xì)胞的能量產(chǎn)生受損。

2019 年，Mootha 的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在疾病早期，將患有弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥的幼鼠持續(xù)暴露在 11% 的氧氣中(而不是海平面的 21% 氧氣)可以預(yù)防共濟(jì)失調(diào)。他們還發(fā)現(xiàn)缺氧可以恢復(fù)細(xì)胞中鐵硫簇的水平。然而，大多數(shù)患者是在疾病后期、癥狀出現(xiàn)后才被診斷出來的，因此研究人員想要測試缺氧是否可以逆轉(zhuǎn)(而不是簡單地預(yù)防)晚期疾病。由于極度缺氧可能有害，科學(xué)家們知道他們必須不斷優(yōu)化治療方法。

為了尋找其他可能的治療方案，Mootha 的團(tuán)隊(duì)在最新的研究中，在弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)的同一小鼠模型中測試了七種不同的缺氧治療方法，并納入了處于疾病后期的動(dòng)物。有一些治療方法很突出。

間歇性缺氧(16 小時(shí) 11% 氧氣和 8 小時(shí) 21% 氧氣)是有害的，小鼠會(huì)出現(xiàn)心臟應(yīng)激，并且比未經(jīng)治療的小鼠更快死亡。研究小組推測，動(dòng)物的紅細(xì)胞水平由于缺氧而增加，然后當(dāng)暴露于正常的氧氣水平時(shí)，會(huì)產(chǎn)生暫時(shí)但有毒的氧氣流。他們通過使用一種在藥理學(xué)上阻斷這種反應(yīng)的藥物來支持這一假設(shè)。

研究小組報(bào)告說，輕度缺氧(17% 的氧氣，相當(dāng)于丹佛的水平)治療具有一定的益處，而且小鼠出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)的時(shí)間比未接受治療的小鼠晚。

但當(dāng)研究人員發(fā)現(xiàn) 11% 的持續(xù)缺氧可以逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和共濟(jì)失調(diào)，甚至在疾病晚期時(shí)，他們感到很興奮。

該研究的共同第一作者 Tslil Ast 和 Mootha 實(shí)驗(yàn)室的研究科學(xué)家 Hong Wang 說：“我們已經(jīng)展示了神經(jīng)系統(tǒng)如何從損傷中恢復(fù)過來。” 研究開始時(shí)，阿斯特是穆塔實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員，目前是以色列魏茨曼科學(xué)研究所的團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人。“即使患有嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)，在正確的治療方案下，這些小鼠仍然可以逆轉(zhuǎn)病程。”

該治療并沒有改善該疾病的心血管癥狀，這表明需要進(jìn)行更多的工作(可能是聯(lián)合治療)才能將這些見解轉(zhuǎn)化為治療方法。

在上個(gè)月的PLOS研究中，Mootha 的研究小組證明，相同的治療方法——持續(xù)暴露在 11% 的氧氣中——可以使 Ercc1 基因突變的小鼠的壽命延長 50%，而 Ercc1 基因突變會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物加速衰老和過早死亡。

未來，研究人員的目標(biāo)是繼續(xù)揭示缺氧緩解共濟(jì)失調(diào)的完整機(jī)制，這可以為缺氧啟發(fā)的療法提供信息，例如可以減少氧氣或削弱身體向組織輸送氧氣的能力的藥物 。

與此同時(shí)，阿斯特和穆薩表示，如果不在受控的臨床環(huán)境中進(jìn)行缺氧可能會(huì)致命。例如，在當(dāng)前的工作中，他們指出間歇性治療方案不僅沒有幫助，甚至有害，強(qiáng)調(diào)了在進(jìn)入人體之前持續(xù)進(jìn)行臨床前測試的必要性和價(jià)值。

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