科學家追蹤皮膚表面微生物的進化

一項新的分析揭示了金黃色葡萄球菌如何獲得突變，使其能夠在濕疹斑塊中定植。

人體皮膚是數百萬微生物的家園。其中一種微生物金黃色葡萄球菌是一種機會性病原體，可以侵入受濕疹(也稱為特應性皮炎)影響的皮膚斑塊。

在一項新的研究中，麻省理工學院和其他機構的研究人員發(fā)現，這種微生物可以在一個人的微生物組中迅速進化。他們發(fā)現，在患有濕疹的人中，金黃色葡萄球菌傾向于進化為具有特定基因突變的變體，該基因有助于其在皮膚上更快地生長。

這項研究標志著科學家首次直接觀察到與復雜皮膚疾病相關的微生物的這種快速進化。這些發(fā)現還可以幫助研究人員開發(fā)潛在的治療方法，通過靶向具有這種突變并傾向于惡化濕疹癥狀的金黃色葡萄球菌變體來緩解濕疹癥狀。

“這是第一項表明金黃色葡萄球菌基因型正在改變特應性皮炎患者的研究，”土木與環(huán)境工程助理教授，麻省理工學院醫(yī)學工程與科學研究所成員Tami Lieberman說。“據我所知，這是皮膚微生物組適應性進化的最直接證據。

Lieberman和墨西哥國家兒科研究所的皮膚科醫(yī)生兼助理教授Maria Teresa García-Romero是該研究的資深作者，該研究發(fā)表在Cell Host和Microbe上。Felix Key是前麻省理工學院博士后，現在是馬克斯普朗克感染生物學研究所的小組負責人，是該論文的主要作者。

細菌適應

據估計，30%至60%的人在鼻孔中攜帶金黃色葡萄球菌，而金黃色葡萄球菌通常是無害的。在美國，濕疹影響了大約10萬兒童和16萬成年人，在濕疹患者中，金黃色葡萄球菌經常擴散到濕疹斑塊并感染皮膚。

“當皮膚破裂時，金黃色葡萄球菌可以找到一個可以生長和復制的利基，”利伯曼說。“人們認為細菌有助于病理學，因為它們分泌毒素并招募免疫細胞，這種免疫反應進一步破壞皮膚屏障。

在這項研究中，研究人員希望探索金黃色葡萄球菌如何適應濕疹患者的皮膚生活。

“這些微生物通常生活在鼻子里，我們想知道當它發(fā)現自己在特應性皮炎皮膚上時，它是否需要改變才能生活在那里?我們能從觀察它的進化中了解這些細菌如何與特應性皮炎皮膚相互作用嗎?”利伯曼說。

為了回答這些問題，研究人員招募了5至15歲的患者，他們正在接受中度至重度濕疹的治療。他們每月采集一次皮膚上的微生物樣本，持續(xù)三個月，然后在九個月時再次采集。樣本取自膝蓋后部和肘部內側(受濕疹影響的最常見部位)、通常不受影響的前臂和鼻孔。

來自每個樣品位點的金黃色葡萄球菌細胞分別培養(yǎng)，以從每個樣品中創(chuàng)建多達10個菌落，一旦形成大菌落，研究人員就會對細胞的基因組進行測序。這產生了近1，500個獨特的菌落，這使得研究人員能夠比以前更詳細地觀察細菌細胞的進化。

使用這種技術，研究人員發(fā)現大多數患者保持金黃色葡萄球菌的單一譜系 - 也就是說，從環(huán)境或其他人進入并取代現有金黃色葡萄球菌菌株是非常罕見的。然而，在每個譜系中，在研究的九個月中發(fā)生了大量的突變和進化。

“盡管在譜系水平上具有穩(wěn)定性，但我們在整個基因組水平上看到了很多動態(tài)，在這些細菌中不斷出現新的突變，然后擴散到整個身體，”利伯曼說。

許多這些突變都起源于一種名為capD的基因，該基因編碼合成莢膜多糖所必需的酶 - 一種保護金黃色葡萄球菌免受免疫細胞識別的涂層。研究人員發(fā)現，在六分之二的深度采樣患者中，具有capD突變的細胞接管了整個金黃色葡萄球菌皮膚微生物組種群。

其他患者被最初缺乏capD功能拷貝的菌株定植，在研究結束時共有22%的患者缺乏capD。 在一名患者中，四種不同的capD突變在不同的金黃色葡萄球菌樣本中獨立出現，然后其中一個變體占主導地位并擴散到整個微生物組。

靶向治療

在實驗室培養(yǎng)皿中生長的細菌細胞的測試中，研究人員表明，capD突變使金黃色葡萄球菌比具有正常capD基因的金黃色葡萄球菌菌株生長得更快。合成莢膜多糖需要大量的能量，所以當細胞不必制造它時，它們有更多的燃料來推動自己的生長。

研究人員還假設，膠囊的丟失可能會使微生物更好地粘附在皮膚上，因為允許它們粘附在皮膚上的蛋白質更容易暴露。

研究人員還分析了從患有和沒有濕疹的人身上分離出的近300個公開可用的細菌基因組，發(fā)現患有濕疹的人比沒有濕疹的人更有可能患有無法產生莢膜多糖的金黃色葡萄球菌變異體。

濕疹通常用保濕劑或局部類固醇治療，如果皮膚似乎被感染，醫(yī)生可能會開抗生素。研究人員希望他們的發(fā)現可以通過靶向具有囊狀多糖突變的金黃色葡萄球菌變異來減輕濕疹癥狀的治療方法的發(fā)展。

“我們在這項研究中的發(fā)現提供了關于金黃色葡萄球菌如何在宿主體內進化的線索，并揭示了一些可能有助于細菌留在皮膚上并產生疾病而不是能夠被擦掉的特征，”García-Romero說。

“在未來，具有莢膜多糖突變的金黃色葡萄球菌變異體可能是潛在治療的相關靶標。

利伯曼的實驗室現在正致力于開發(fā)可用于靶向膠囊陰性金黃色葡萄球菌菌株的益生菌。她的實驗室還在研究具有capD突變的金黃色葡萄球菌菌株是否更有可能傳播給濕疹患者家庭的其他成員。

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