父親暴露于電離輻射如何影響后代的遺傳和疾病風(fēng)險(xiǎn)一直是輻射生物學(xué)中一個(gè)長期存在的問題。在人類中，將近80%的遺傳突變發(fā)生在父系種系1，但電離輻射暴露的跨代效應(yīng)仍存在爭議，其機(jī)制尚不清楚。在這里，我們表明在性別分離的秀麗隱桿線蟲中菌株，父系而非母系，暴露于電離輻射會(huì)導(dǎo)致跨代胚胎致死率。受輻射雄性的后代表現(xiàn)出各種基因組不穩(wěn)定表型，包括DNA片段化、染色體重排和非整倍體。父系DNA雙鏈斷裂通過母系提供的易錯(cuò)聚合酶θ介導(dǎo)的末端連接進(jìn)行修復(fù)。從機(jī)制上講，我們表明人類組蛋白H1.0、HIS-24或異染色質(zhì)蛋白HPL-1的直系同源物的耗盡可以顯著逆轉(zhuǎn)跨代胚胎致死率。去除HIS-24或HPL-1可減少組蛋白3賴氨酸9二甲基化，并在電離輻射處理的P0的F1代種系中實(shí)現(xiàn)無錯(cuò)誤同源重組修復(fù)雄性，從而提高了F2代的生存能力。這項(xiàng)工作建立了父系輻射暴露對后代健康的遺傳后果的機(jī)制基礎(chǔ)，這可能導(dǎo)致人類先天性疾病和癌癥。
主要的
電離輻射會(huì)誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂(DSB)，從而導(dǎo)致從頭突變(DNM)和染色體畸變2。軀體DNM與癌癥和衰老高度相關(guān)3,4。種系DNM可以傳遞給后代，是基因組進(jìn)化的驅(qū)動(dòng)力5，但也可能導(dǎo)致先天性疾病6。在人類中，近80%的DNM1(包括70%的新生結(jié)構(gòu)變異7和8)源自父系種系。越來越多的證據(jù)表明，父系生殖系DNM與各種先天性疾病、精神分裂癥、自閉癥和生殖缺陷1相關(guān)，9、10。__盡管如此，父母暴露于電離輻射與后代遺傳效應(yīng)之間的相關(guān)性仍不確定11,12,13。從在核電站附近出生的兒童獲得了相互矛盾的觀察結(jié)果14,15,16。對切??爾諾貝利事故清理工人和廣島和長崎原子彈爆炸幸存者的后代進(jìn)行的研究表明，沒有證據(jù)表明父母受到輻射會(huì)產(chǎn)生跨代效應(yīng)17,18,19,20.然而，人類的流行病學(xué)研究通常受到樣本量、混合人群和輻射劑量記錄的限制。相比之下，父親在受孕前接受化療最近與種系超變相關(guān)21，這與后代的罕見遺傳病有關(guān)22。這就提出了一個(gè)問題，即父系特定地暴露于誘變劑是否會(huì)導(dǎo)致跨代效應(yīng)。
在這里，我們使用線蟲的性別分離突變體來研究父系輻射暴露的跨代效應(yīng)。我們表明，父親暴露于電離輻射會(huì)導(dǎo)致F1代基因組不穩(wěn)定和跨代胚胎致死率。我們確定父系DNA損傷主要通過母系提供的易錯(cuò)聚合酶θ介導(dǎo)的末端連接(TMEJ)在受精卵中修復(fù)，這會(huì)導(dǎo)致染色體畸變。具有此類TMEJ特征微同源性的結(jié)構(gòu)變異也存在于天然秀麗隱桿線蟲中變體和人類父系種系突變，表明一種保守機(jī)制。去除組蛋白H1HIS-24或異染色質(zhì)蛋白HPL-1可以通過激活無錯(cuò)誤同源重組修復(fù)(HRR)通路來逆轉(zhuǎn)父本暴露于電離輻射的跨代胚胎致死率。我們的工作為父親暴露于電離輻射的跨代遺傳和表觀遺傳效應(yīng)提供了機(jī)制基礎(chǔ)。
電離輻射誘發(fā)跨代效應(yīng)
為了研究遺傳毒性應(yīng)激的跨代后果，我們將秀麗隱桿線蟲暴露于電離輻射并評(píng)估了對后代的影響。野生型秀麗隱桿線蟲有兩種性別形式：自體受精雌雄同體和雄性。為了區(qū)分DNA損傷對雄性和雌性配子的影響，我們使用了雌性突變體fog-2，它具有雌雄異株的生殖系統(tǒng)：僅產(chǎn)生雌性種系的體細(xì)胞雌雄同體和具有正常雄性種系的雄性。電離輻射處理后，雌性(Δf)立即與未受輻射的雄性交配，24小時(shí)后對后代的生存能力進(jìn)行表征。正如預(yù)期的那樣，電離輻射治療導(dǎo)致劑量依賴性胚胎致死率(圖1)。1a;所有結(jié)果的完整統(tǒng)計(jì)分析見補(bǔ)充表1)，這歸因于卵母細(xì)胞中過多未修復(fù)的DNADSB。當(dāng)我們將幸存的雌性(Δff)和雄性(Δfm)F1蠕蟲與健康的異性蠕蟲雜交時(shí)，F(xiàn)2代幾乎沒有胚胎致死率(圖1a)。這一觀察結(jié)果表明，卵母細(xì)胞中攜帶的DNADSB可以得到適當(dāng)修復(fù)或消除，從而防止母體DNA損傷造成的任何跨代效應(yīng)。
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