父親暴露于電離輻射如何影響后代的遺傳和疾病風險一直是輻射生物學中一個長期存在的問題。在人類中，將近80%的遺傳突變發(fā)生在父系種系1，但電離輻射暴露的跨代效應仍存在爭議，其機制尚不清楚。在這里，我們表明在性別分離的秀麗隱桿線蟲中菌株，父系而非母系，暴露于電離輻射會導致跨代胚胎致死率。受輻射雄性的后代表現(xiàn)出各種基因組不穩(wěn)定表型，包括DNA片段化、染色體重排和非整倍體。父系DNA雙鏈斷裂通過母系提供的易錯聚合酶θ介導的末端連接進行修復。從機制上講，我們表明人類組蛋白H1.0、HIS-24或異染色質蛋白HPL-1的直系同源物的耗盡可以顯著逆轉跨代胚胎致死率。去除HIS-24或HPL-1可減少組蛋白3賴氨酸9二甲基化，并在電離輻射處理的P0的F1代種系中實現(xiàn)無錯誤同源重組修復雄性，從而提高了F2代的生存能力。這項工作建立了父系輻射暴露對后代健康的遺傳后果的機制基礎，這可能導致人類先天性疾病和癌癥。
主要的
電離輻射會誘導DNA雙鏈斷裂(DSB)，從而導致從頭突變(DNM)和染色體畸變2。軀體DNM與癌癥和衰老高度相關3,4。種系DNM可以傳遞給后代，是基因組進化的驅動力5，但也可能導致先天性疾病6。在人類中，近80%的DNM1(包括70%的新生結構變異7和8)源自父系種系。越來越多的證據(jù)表明，父系生殖系DNM與各種先天性疾病、精神分裂癥、自閉癥和生殖缺陷1相關，9、10。__盡管如此，父母暴露于電離輻射與后代遺傳效應之間的相關性仍不確定11,12,13。從在核電站附近出生的兒童獲得了相互矛盾的觀察結果14,15,16。對切??爾諾貝利事故清理工人和廣島和長崎原子彈爆炸幸存者的后代進行的研究表明，沒有證據(jù)表明父母受到輻射會產(chǎn)生跨代效應17,18,19,20.然而，人類的流行病學研究通常受到樣本量、混合人群和輻射劑量記錄的限制。相比之下，父親在受孕前接受化療最近與種系超變相關21，這與后代的罕見遺傳病有關22。這就提出了一個問題，即父系特定地暴露于誘變劑是否會導致跨代效應。
在這里，我們使用線蟲的性別分離突變體來研究父系輻射暴露的跨代效應。我們表明，父親暴露于電離輻射會導致F1代基因組不穩(wěn)定和跨代胚胎致死率。我們確定父系DNA損傷主要通過母系提供的易錯聚合酶θ介導的末端連接(TMEJ)在受精卵中修復，這會導致染色體畸變。具有此類TMEJ特征微同源性的結構變異也存在于天然秀麗隱桿線蟲中變體和人類父系種系突變，表明一種保守機制。去除組蛋白H1HIS-24或異染色質蛋白HPL-1可以通過激活無錯誤同源重組修復(HRR)通路來逆轉父本暴露于電離輻射的跨代胚胎致死率。我們的工作為父親暴露于電離輻射的跨代遺傳和表觀遺傳效應提供了機制基礎。
電離輻射誘發(fā)跨代效應
為了研究遺傳毒性應激的跨代后果，我們將秀麗隱桿線蟲暴露于電離輻射并評估了對后代的影響。野生型秀麗隱桿線蟲有兩種性別形式：自體受精雌雄同體和雄性。為了區(qū)分DNA損傷對雄性和雌性配子的影響，我們使用了雌性突變體fog-2，它具有雌雄異株的生殖系統(tǒng)：僅產(chǎn)生雌性種系的體細胞雌雄同體和具有正常雄性種系的雄性。電離輻射處理后，雌性(Δf)立即與未受輻射的雄性交配，24小時后對后代的生存能力進行表征。正如預期的那樣，電離輻射治療導致劑量依賴性胚胎致死率(圖1)。1a;所有結果的完整統(tǒng)計分析見補充表1)，這歸因于卵母細胞中過多未修復的DNADSB。當我們將幸存的雌性(Δff)和雄性(Δfm)F1蠕蟲與健康的異性蠕蟲雜交時，F(xiàn)2代幾乎沒有胚胎致死率(圖1a)。這一觀察結果表明，卵母細胞中攜帶的DNADSB可以得到適當修復或消除，從而防止母體DNA損傷造成的任何跨代效應。
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