要設(shè)計(jì)阻止侵襲性癌癥生長(zhǎng)的藥物，了解加速癌癥引擎的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)會(huì)有所幫助。
在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上發(fā)表的一系列三篇論文中，斯克里普斯研究所的科學(xué)家闡明了磷酸肌醇 3-激酶 α (PI3Kα) 的三維結(jié)構(gòu)，這是一種經(jīng)常在癌細(xì)胞中發(fā)生突變的蛋白質(zhì)。此外，研究小組闡明了該結(jié)構(gòu)如何隨著癌癥相關(guān)突變而變化，為僅針對(duì)突變版本的藥物鋪平了道路。
我們希望這些詳細(xì)的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)能夠?qū)е掳l(fā)現(xiàn)影響癌細(xì)胞但不影響健康細(xì)胞的藥物。這可能會(huì)消除與當(dāng)前 PI3Kα 藥物相關(guān)的副作用。”
Peter Vogt，博士，資深作者，斯克里普斯研究所分子醫(yī)學(xué)系教授
PI3Kα 在細(xì)胞存活和生長(zhǎng)中起著核心作用。在健康細(xì)胞中，蛋白質(zhì)會(huì)根據(jù)需要打開和關(guān)閉。但在許多類型的癌癥中——包括乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和腦癌——PI3Kα 的突變使其始終處于活躍狀態(tài)，從而促進(jìn)腫瘤的不受控制的生長(zhǎng)。目前旨在抑制 PI3Kα 的藥物會(huì)與該蛋白質(zhì)的一部分結(jié)合，該部分在健康版本和突變版本之間很少發(fā)生變化;這意味著體內(nèi)所有的 PI3Kα 都被關(guān)閉了。因此，這些 PI3Kα 抑制劑具有一長(zhǎng)串副作用和毒性。
“要解決這個(gè)問題，你必須制造只識(shí)別 PI3Kα 突變版本的抑制劑，”Vogt 說。“但要做到這一點(diǎn)，你需要結(jié)構(gòu)信息來區(qū)分突變的、過度活躍的 PI3Kα 與正常的 PI3Kα。”
這絕非易事：PI3Kα 是一種特別靈活、“搖擺不定”的蛋白質(zhì)，因此很難獲得其結(jié)構(gòu)的單一快照。然而，Vogt 的小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng) PI3Kα 與現(xiàn)有抑制劑之一結(jié)合時(shí)，它變得更加穩(wěn)定。在 2021 年 11 月和 2022 年 9 月發(fā)表的PNAS論文中，他們使用一種稱為低溫電子顯微鏡 (cryo-EM) 的成像技術(shù)來計(jì)算 PI3Kα 的三維結(jié)構(gòu)。有了這些知識(shí)，他們首先檢查了與抑制劑相連的 PI3Kα 的結(jié)構(gòu)。然后，為了在沒有抑制劑的情況下可視化蛋白質(zhì)，他們使用交聯(lián)分子將 PI3Kα 的不同部分連接到自身，從而穩(wěn)定蛋白質(zhì)最靈活的部分。
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