結構研究為僅針對突變版本的抗癌藥物鋪平了道路

要設計阻止侵襲性癌癥生長的藥物，了解加速癌癥引擎的蛋白質結構會有所幫助。

在《美國國家科學院院刊》上發(fā)表的一系列三篇論文中，斯克里普斯研究所的科學家闡明了磷酸肌醇 3-激酶 α (PI3Kα) 的三維結構，這是一種經(jīng)常在癌細胞中發(fā)生突變的蛋白質。此外，研究小組闡明了該結構如何隨著癌癥相關突變而變化，為僅針對突變版本的藥物鋪平了道路。

我們希望這些詳細的結構發(fā)現(xiàn)能夠導致發(fā)現(xiàn)影響癌細胞但不影響健康細胞的藥物。這可能會消除與當前 PI3Kα 藥物相關的副作用。”

Peter Vogt，博士，資深作者，斯克里普斯研究所分子醫(yī)學系教授

PI3Kα 在細胞存活和生長中起著核心作用。在健康細胞中，蛋白質會根據(jù)需要打開和關閉。但在許多類型的癌癥中——包括乳腺癌、結腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和腦癌——PI3Kα 的突變使其始終處于活躍狀態(tài)，從而促進腫瘤的不受控制的生長。目前旨在抑制 PI3Kα 的藥物會與該蛋白質的一部分結合，該部分在健康版本和突變版本之間很少發(fā)生變化;這意味著體內(nèi)所有的 PI3Kα 都被關閉了。因此，這些 PI3Kα 抑制劑具有一長串副作用和毒性。

“要解決這個問題，你必須制造只識別 PI3Kα 突變版本的抑制劑，”Vogt 說。“但要做到這一點，你需要結構信息來區(qū)分突變的、過度活躍的 PI3Kα 與正常的 PI3Kα。”

這絕非易事：PI3Kα 是一種特別靈活、“搖擺不定”的蛋白質，因此很難獲得其結構的單一快照。然而，Vogt 的小組發(fā)現(xiàn)，當 PI3Kα 與現(xiàn)有抑制劑之一結合時，它變得更加穩(wěn)定。在 2021 年 11 月和 2022 年 9 月發(fā)表的PNAS論文中，他們使用一種稱為低溫電子顯微鏡 (cryo-EM) 的成像技術來計算 PI3Kα 的三維結構。有了這些知識，他們首先檢查了與抑制劑相連的 PI3Kα 的結構。然后，為了在沒有抑制劑的情況下可視化蛋白質，他們使用交聯(lián)分子將 PI3Kα 的不同部分連接到自身，從而穩(wěn)定蛋白質最靈活的部分。

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