科學家闡明化學遺傳學技術如何劫持神經(jīng)元活動

了解神經(jīng)元活動如何調節(jié)大腦功能是創(chuàng)造更有效藥物治療各種神經(jīng)精神疾病的關鍵的第一步，包括抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、藥物濫用、癲癇等。

為了操縱和理解神經(jīng)元生物學的這一基本特征，北卡羅來納大學醫(yī)學院 Michael Hooker 杰出藥理學教授 Bryan L. Roth 博士的實驗室創(chuàng)造了一種稱為 DREADD 的化學遺傳學技術——設計受體在 2000 年代中期完全由特制藥物激活。盡管這項技術在神經(jīng)科學中無處不在，但為何這項技術如此有效尚不清楚。

現(xiàn)在，正如Nature雜志報道的那樣，由博士后研究員 Shicheng Zhang 博士領導的 Roth 實驗室使用低溫電子顯微鏡確定了四種 DREADDs 的詳細高分辨率結構，這些 DREADDs 與三種類似藥物但惰性的物質結合化合物。

這項工作揭示了 DREADD 的關鍵細節(jié)，這些細節(jié)應該會加速下一代化學遺傳學工具的結構引導發(fā)現(xiàn)。

“盡管 DREADDs 被廣泛使用，但直到現(xiàn)在它們如此有用的精確分子基礎一直不清楚，”張說。“我們認為這些結構將幫助世界各地的科學家，包括北卡羅來納大學教堂山分校的科學家，研究針對許多神經(jīng)精神疾病開發(fā)更有效和更安全的療法。”

小鼠神經(jīng)元顯示出 DREADD 介導的激活。圖片來源：UNC SOM 的 Bryan L. Roth 實驗室

為了研究腦細胞的功能，科學家們需要針對特定??的神經(jīng)回路——一個相互連接的細胞網(wǎng)絡，這些細胞通過受體不斷發(fā)送和接收電信號和化學信號，例如 G 蛋白偶聯(lián)受體，這是許多治療的預期目標。然而，這并非易事，這也是許多藥物以非預期方式攻擊多種受體或激活特定受體的主要原因。結果可能是有益的治療效果，但也有副作用。

使神經(jīng)元生物學更有意義的一種方法是使用化學遺傳學技術。那時科學家們設計

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