肝癌免疫治療轉(zhuǎn)型新策略

近年來，腫瘤免疫療法已成為一種非常有前途且備受吹捧的腫瘤學(xué)方法。它基于使用稱為免疫檢查點抑制劑 (ICI) 的人源化抗體來阻斷抑制 T 淋巴細胞活性的細胞通路，T 淋巴細胞是一種有助于保護身體免受感染并可能有助于抗癌的免疫系統(tǒng)細胞。

最著名的抗體是針對 CTLA-4、PD-L1 和 PD-1 的抗體。

然而，盡管使用免疫療法治療某些類型的惡性腫瘤取得了令人鼓舞的結(jié)果，但大多數(shù)癌癥患者對使用 ICI 的治療反應(yīng)不佳或根本沒有反應(yīng)，尤其是肝癌患者。

因此，研究人員一直在尋找提高免疫療法療效的方法，特別是通過組合多種治療方法。幾種“組合療法”目前正在進行臨床試驗，但似乎還沒有臨床前數(shù)據(jù)或明確的基本原理證明組合治療方法的可信度。

在一項于 2021 年 12 月 3 日在線發(fā)表于Hepatology雜志上的新研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員由資深作者、醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授和分子生物學(xué)教授 Gen-Sheng Feng 博士領(lǐng)導(dǎo)生物科學(xué)系的生物學(xué)，展示了一個原理證明，即通過使用稱為 polyIC 的合成 dsRNA 分子串聯(lián)增強肝臟的先天免疫力，肝癌可以對稱為抗 PD-L1 抗體的免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生高度反應(yīng).

“在開發(fā)肝癌免疫療法時，我們必須牢記兩個問題，”馮說。“一般來說，腫瘤微環(huán)境通常具有免疫抑制的特點，否則腫瘤不會長出來。另一個復(fù)雜的層面是，肝臟是一個獨特的免疫耐受器官，不斷暴露于從食物中攝取的異物。成功的免疫療法必須依靠克服肝臟免疫耐受和破壞腫瘤微環(huán)境中的免疫逃避機制。”

為了解決這些問題，F(xiàn)eng 及其同事構(gòu)建了兩種小鼠腫瘤模型，一種腫瘤生長在皮膚下，另一種腫瘤生長在肝臟內(nèi)。這兩種類型的腫瘤都來自相同的結(jié)直腸癌細胞系，這使得研究人員能夠?qū)ｉT研究不同腫瘤微環(huán)境的作用。

他們比較了皮下和肝臟腫瘤對使用抗 PD-L1 抗體、polyIC 分子或兩者的組合進行相同治療的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，polyIC 或抗 PD-L1 單一療法可有效抑制皮下腫瘤生長，這與之前的公開報道一致。沒有單一的單一療法對小鼠肝臟內(nèi)生長的腫瘤產(chǎn)生顯著的治療效果。

但 Feng 及其同事發(fā)現(xiàn)，這兩種試劑的組合在抑制肝腫瘤方面表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，甚至優(yōu)于皮下腫瘤。他們的分析表明，這主要是由于有效地增強了肝臟中的細胞毒性 CD8 T 細胞亞群，同時通過 polyIC 激活了先天免疫細胞，并通過抗 PD-L1 抗體阻斷了 T 淋巴細胞中的抑制途徑。

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