銅對(duì)許多細(xì)胞功能至關(guān)重要，包括細(xì)胞呼吸、抗氧化防御、神經(jīng)遞質(zhì)生物合成和神經(jīng)肽酰胺化等。直到最近，只有兩個(gè)先天性的銅代謝錯(cuò)誤得到了很好的證實(shí)。兩者都很少見(jiàn)。威爾遜病和門(mén)克斯病是由銅轉(zhuǎn)運(yùn) P 型 ATP 酶突變引起的;ATP7B 和 ATP7A，分別。
CTR1 是一種高親和力銅攝取蛋白，對(duì)哺乳動(dòng)物發(fā)育和銅穩(wěn)態(tài)以及某些癌癥的進(jìn)展至關(guān)重要。直到最近，還沒(méi)有報(bào)告人類(lèi) CTR1 缺乏的病例。
現(xiàn)在，在人類(lèi)分子遺傳學(xué)上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，醫(yī)學(xué)博士、公共衛(wèi)生碩士 Stephen Kaler 和他的同事報(bào)告了由于兩個(gè)兒童的 CTR1 基因的純合錯(cuò)義突變導(dǎo)致的 CTR1 缺陷的首次描述。他們還提出了這種缺陷的相關(guān)臨床、生化和分子表型。
在 CTR1 基因中具有相同錯(cuò)義突變的同卵雙胞胎男孩在出生后頭兩個(gè)月表現(xiàn)良好后均出現(xiàn)肌張力減退、整體發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作和快速腦萎縮。與未經(jīng)治療的門(mén)克斯病兒童相比，腦成像顯示更多萎縮。
該團(tuán)隊(duì)使用了臨床表型、腦成像、銅測(cè)定、細(xì)胞色素 c 氧化和線粒體呼吸、蛋白質(zhì)印跡、細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)、共聚焦和電子顯微鏡、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模以及胎兒大腦和大腦類(lèi)器官轉(zhuǎn)錄組分析。
“這篇論文代表了來(lái)自五個(gè)國(guó)家和八個(gè)不同機(jī)構(gòu)的非凡國(guó)際合作的高潮，所有這些都專(zhuān)注于診斷、理解和治療兩名患有以前未被發(fā)現(xiàn)的先天性人類(lèi)銅代謝錯(cuò)誤的嬰兒，”Kaler 博士說(shuō)，該出版物的高級(jí)作者和阿比蓋爾韋克斯納研究所基因治療中心的首席研究員。
該團(tuán)隊(duì)還評(píng)估了組氨酸銅在患者培養(yǎng)細(xì)胞中的作用，并根據(jù)正式的研究方案，對(duì)患者本身進(jìn)行了評(píng)估。
“在細(xì)胞培養(yǎng)中，組氨酸銅處理使細(xì)胞色素 c 氧化酶活性正常化并增強(qiáng)了線粒體呼吸，”Kaler 博士說(shuō)。“在患者中，我們看到了適度的臨床改善。生長(zhǎng)得到改善，血清銅水平增加，但整體臨床改善有限，可能是因?yàn)樵谥委熼_(kāi)始前病理持續(xù)存在。”
結(jié)合目前和之前的研究，這些嬰兒的臨床、生化和分子表型確定了這種新變異對(duì)銅代謝和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的影響，并闡明了 CTR1 在人類(lèi)大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用。CTR1 缺乏代表了一種新定義的腦銅代謝遺傳順序。
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