一種已被確定為有助于多種癌癥進展的酶正在滿足其在科羅拉多大學 (CU) 癌癥中心研究人員合成和評估的抑制劑中的匹配。
在最近發(fā)表在《藥物化學雜志》上的研究結果中，研究人員詳細介紹了 30 多種合成的抑制劑，以抵抗 CHD1L 致癌基因的致癌作用，該基因與多種癌癥的腫瘤進展、多藥耐藥性和轉(zhuǎn)移有關。
“文獻中沒有報道已知的 CHD1L 抑制劑，”研究通訊作者 Daniel LaBarbera 博士解釋說，他是 CU 癌癥中心成員和 Skaggs 藥學和藥物科學學院藥物發(fā)現(xiàn)中心主任。“我們擁有唯一已知的針對這種癌基因的藥物先導化合物，因此我們通過藥物設計和藥物化學優(yōu)化了我們的一種頂級先導化合物，目的是提高其靶向 CHD1L 癌基因的功效和類似藥物的特性。”
致力于抑制腫瘤支持酶
CHD1L，也稱為ALC1，于2008年被發(fā)現(xiàn)，并在兩年內(nèi)成為一種新型癌基因。“它在許多癌癥中的過度表達或過度擴增與預后不良和晚期轉(zhuǎn)移性癌癥有關，”LaBarbera 解釋說，他也是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)共享資源 (D3SR) 的聯(lián)合主任。D3SR 是 CU Anschutz 醫(yī)學校園藥物發(fā)現(xiàn)中心的主要基礎設施，是 CU 癌癥中心支持的共享資源實驗室。“它有助于腫瘤細胞進展，然后變得耐藥。”
腫瘤細胞需要轉(zhuǎn)錄因子來訪問它們可以結合的 DNA 位點，然后激活基因表達。CHD1L 被招募來從根本上重塑 DNA 結構并暴露這些位點。抑制 CHD1L 有可能將這種惡性細胞狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為致瘤性較低且對臨床治療更敏感的狀態(tài)。
在篩選了大約 20,000 種藥物化合物后，研究人員使用一種已知的對 CHD1L 顯示有希望的藥物先導物，修改了藥物結構以合成類似物，從而提高藥物對 CHD1L 的療效。他們還使用最近發(fā)表的 CHD1L 晶體結構進行了分子建模，以解釋藥物如何與 CHD1L 酶結合。
最有希望的類似物之一，稱為 6.11，也是最簡單的類似物之一：研究人員在基礎藥物中添加了一個溴原子，顯著改善了其類藥物特性。
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