2022年1月23日整理發(fā)布：越來越多的研究開始證明超罕見但可能具有高外顯率的突變，可能是精神疾病發(fā)病機制的一個重要因素。近日，上海交通大學生物醫(yī)學工程學院林關寧教授團隊與上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心王振主任醫(yī)師團隊組合作對強迫癥進行了核心家系(強迫癥患者及其健康父母)隊列的全基因組的研究，是國際上首個從全基因組層面分辨超罕見的OCD突變來研究強迫癥病因，也是國際上首次提出除了常被研究的神經突觸能與OCD發(fā)病機制相關外，表觀遺傳中的染色質修飾的失調，特別是組蛋白修飾的異常在OCD的疾病發(fā)展中也起到非常重要的作用。該研究把表觀遺傳學紊亂作為環(huán)境因素與遺傳因素相互作用所在通路對未來研究具有很重要的提示作用。
研究人員首先通過對53個核心家系進行了全基因組測序，全面獲取了強迫癥患者及其健康父母所攜帶的所有基因變異，從中篩選出只存在于患者的超罕見的新發(fā)突變(de novo mutation)。發(fā)現(xiàn)了有24個單點以及一個大片段缺失的突變嚴重影響了蛋白質結構，而被這些突變影響的蛋白質在人腦中主要起到調節(jié)染色體結構的作用。同時研究人員也發(fā)現(xiàn)很多非編碼的新發(fā)突變也顯著聚集在了染色體上具有關鍵功能的結構和區(qū)域上。
當研究人員進一步使用人腦表達數據構建了胚胎期與出生后的腦基因互作網絡，發(fā)現(xiàn)上述突變所在基因集中在一個具有“染色質調控”作用的生物子網絡中，該子網絡與許多神經遞質相關基因有很強的關聯(lián)。因此，研究者推斷基因突變導致染色體結構異常是強迫癥的遺傳病理機制中的關鍵一環(huán)，而這一異?？赡苁峭ㄟ^影響下游神經遞質表達量而發(fā)揮作用(圖1B-2)。研究結果不僅證實了超罕見突變(新發(fā)嚴重突變 damaging de novo mutation)對強迫癥的發(fā)病可能有著顯著的作用，還提示這些突變所造成的染色質結構調控的異常將可能是強迫癥病理過程中的重要因素。
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