未成熟的細(xì)胞如何長(zhǎng)成紅細(xì)胞？

身體中的每一個(gè)細(xì)胞，無(wú)論是皮膚、肌肉還是大腦，都是經(jīng)過(guò)特化后獲得了獨(dú)特特性的通用細(xì)胞。這個(gè)過(guò)程比紅細(xì)胞更具戲劇性。

為了給攜氧血紅蛋白留下盡可能多的空間，這些前體紅細(xì)胞中的所有其他物質(zhì)——細(xì)胞核、線粒體、核糖體等。-將被移除。用血紅蛋白阻斷紅細(xì)胞非常重要。這樣可以保證身體所有組織器官都能充分利用氧氣維持正常功能。

但是這種細(xì)胞重塑是如何開(kāi)始的呢？

20多年來(lái)，哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教授丹尼爾芬利(Daniel Finley)一直試圖揭示這種深刻的細(xì)胞轉(zhuǎn)化背后的過(guò)程。

現(xiàn)在，由于技術(shù)的進(jìn)步和波士頓兒童醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室偶爾會(huì)有研究人員開(kāi)會(huì)，芬利和他的合作者已經(jīng)確定了紅細(xì)胞特化背后的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)它是由他在1995年首次研究的一種酶控制的。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在8月4日的《科學(xué)》雜志上，這可能會(huì)導(dǎo)致血液疾病和新癌癥療法的發(fā)展。

芬利說(shuō)：“高度特化細(xì)胞的產(chǎn)生對(duì)于向組織輸送氧氣、我們的觀察和繁殖以及制造皮膚的能力非常重要?！傲私膺@種情況如何能夠幫助我們更好地理解生物的一些最基本的屬性?！?

該研究的第一作者、醫(yī)學(xué)博士研究生安東尼阮(Anthony Tuan Nguyen)說(shuō)，在細(xì)胞特化過(guò)程中，未成熟細(xì)胞中不需要的部分被蛋白酶體、被蛋白質(zhì)吞噬的分子串或細(xì)胞的“垃圾壓縮機(jī)”清除。

研究人員開(kāi)始尋找機(jī)制來(lái)控制哪些部分被破壞，哪些部分在前體紅細(xì)胞完好無(wú)損之前受到保護(hù)。

芬利有一種預(yù)感，這個(gè)過(guò)程是由一種叫做UBE2O的酶控制的，他和他的同事在20世紀(jì)90年代就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種酶。這種酶通過(guò)用被稱為泛素的小蛋白質(zhì)標(biāo)記細(xì)胞部位來(lái)標(biāo)記它們的破壞。這個(gè)標(biāo)記允許蛋白酶體識(shí)別細(xì)胞進(jìn)行破壞。一系列被稱為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)的機(jī)器在體內(nèi)不斷開(kāi)啟，以去除不必要的蛋白質(zhì)并保持細(xì)胞凌亂。

此前，UPS與紅細(xì)胞的特化無(wú)關(guān)。然而，在早期對(duì)UBE2O的研究中，芬利注意到未成熟的紅細(xì)胞中有大量的酶。這是一條有力的線索。UBE2O的顯著存在，加上其作為細(xì)胞碎片清除劑的已知功能，使其成為細(xì)胞特化關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑的有前途的候選物。然而，當(dāng)芬利第一次意識(shí)到這一點(diǎn)時(shí)，他既沒(méi)有技術(shù)也沒(méi)有資金來(lái)分析紅細(xì)胞發(fā)育的必要分子細(xì)節(jié)。

“這是逃跑的魚，”他說(shuō)。

20年后，當(dāng)他遇到波士頓兒童醫(yī)院HMS病理學(xué)教授馬克弗萊明時(shí)，芬利需要重新開(kāi)始他被放棄的調(diào)查。在研究血細(xì)胞時(shí)，弗萊明發(fā)現(xiàn)了一種缺乏UBE2O酶的突變小鼠。弗萊明知道芬利對(duì)酶及其在細(xì)胞特化中可能的作用感興趣，所以他聯(lián)系了他。

研究人員觀察到，沒(méi)有這種酶的小鼠貧血，這是紅細(xì)胞缺乏的標(biāo)志。這一觀察結(jié)果支持了UBE2O可能在紅細(xì)胞發(fā)育中起作用的觀點(diǎn)。

利用一系列依賴于大規(guī)模蛋白質(zhì)分析的測(cè)試，研究人員證實(shí)了這種酶的功能，這在最初的幾十年中是沒(méi)有見(jiàn)過(guò)的。他們的研究結(jié)果表明，缺乏UBE2O的未成熟紅細(xì)胞保留了數(shù)百種蛋白質(zhì)，并且不能特化。

研究人員還證明，當(dāng)UBE2O從未成熟的紅細(xì)胞中分離出來(lái)并在其他細(xì)胞類型中測(cè)試時(shí)，它仍然標(biāo)志著正確蛋白質(zhì)的破壞，這表明該酶是紅細(xì)胞特化的主要調(diào)節(jié)劑。

研究人員還沒(méi)有確定他們?cè)诩t細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的機(jī)制是否也能控制其他細(xì)胞的特化。芬利說(shuō)有可能。

芬利說(shuō)：“我認(rèn)為我們的工作需要關(guān)注專業(yè)細(xì)胞發(fā)展背后的復(fù)雜過(guò)程，這在整個(gè)自然界中都可以看到。

因?yàn)檫@種酶在紅細(xì)胞的發(fā)育中起著重要的作用，研究人員說(shuō)，他們希望他們的工作可以治療一些血液疾病和血液癌癥。這項(xiàng)研究表明，在小鼠中，UBE2O缺乏有效地抑制了稱為地中海貧血的血液疾病的癥狀。這項(xiàng)研究的這一方面對(duì)Nguyen特別有吸引力，他有與這種疾病相關(guān)的基因突變。

“識(shí)別和研究這種遺傳疾病的可能治療方法真的很令人興奮，”Nguyen說(shuō)?！坝绕涫且?yàn)檫@可能會(huì)影響到我個(gè)人?！?

本研究的合著者包括米格爾普拉多、保羅施米特、安諾普森達(dá)馬萊、約書亞威爾遜-格雷迪、魏明敏、迪恩坎帕納、耿天、袁石、韋雷娜德德勒、莫娜卡萬(wàn)、娜塔莉庫(kù)恩勒、若奧保羅、姚宇和米切爾維斯，他們都在孟菲斯的圣裘德兒童研究醫(yī)院；安大略省彼得吉爾根研究和學(xué)習(xí)中心的莫尼卡法官；馬克弗萊明和史蒂文吉吉。

該研究得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院5R21HL116210、5R01HL125710、U01 HD39372和R01 CA115503的資助。NIH醫(yī)學(xué)科學(xué)培訓(xùn)計(jì)劃授予T32GM007753NIH F30授予HL124980授予DK098285的NIKH01生物獎(jiǎng)授予6780680-01和鉆石黑帆貧血基金會(huì)。

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